Messenger RNA (mRNA)-baseret, personlig kræftvaccine mod neoantigener udtrykt af den autologe kræft

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Målbar (pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1-kriterier), metastatisk melanom, gastrointestinal eller genitourinær cancer med mindst én læsion, der er resekterbar. Kun patienter med metastatisk gastrointestinal cancer vil være berettiget til optagelse i fase I-delen af ​​studiet. Patienter med metastatisk melanom, gastrointestinal eller genitourinær cancer vil være berettiget til optagelse i fase II-delen af ​​studiet.
• Bekræftelse af diagnose af metastatisk cancer af National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology.
• Patienter med 3 eller færre hjernemetastaser, der er mindre end 1 cm i diameter og asymptomatiske, er berettigede. Læsioner, der er blevet behandlet med stereotaktisk strålekirurgi, skal være klinisk stabile i en måned efter behandlingen, for at patienten er berettiget. Patienter med kirurgisk resekerede hjernemetastaser er berettigede.

• Forudgående terapi med mindst én førstelinjes standardbehandlingsbehandling eller andenlinjebehandling med dokumenteret effektivitet. Patienter skal have progressiv sygdom efter forudgående behandling. Tidligere første- eller andenlinjebehandlinger vil omfatte følgende:

  • Patienter med metastatisk melanom: Modtagelse af en checkpoint-hæmmer som førstelinjebehandling
  • Patienter med metastatisk melanom med en aktiverende mutation af KIT: Modtagelse af Imatinib
  • Patienter med en BRAF V600-aktiverende mutation: Modtagelse af passende målrettet behandling
  • Patienter med metastatisk gastrointestinal cancer: Modtagelse af op til to former for godkendte første- og/eller andenlinje-kemoterapiregimer
  • Patienter med metastaserende genitourinære kræftformer: Modtagelse af en første- eller andenlinjebehandling, der passer til deres histologiske subtype
• Alder større end eller lig med 18 år og mindre end eller lig med 70 år.
• Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.

• Serologi

  • Seronegativ for antistof til humant immundefektvirus (HIV). (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der er HIV-seropositive, kan have nedsat immunkompetence og kan derfor være mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige for dens toksicitet.)
  • Seronegativ for hepatitis B-antigen og seronegativ for hepatitis C-antistof. Hvis hepatitis C-antistoftesten er positiv, skal patienten testes for tilstedeværelsen af ​​antigen ved omvendt transkriptionspolymerasekædereaktion (RT-PCR) og være hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) negativ.

• Hæmatologi

  • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1000/mm(3) uden støtte fra vækstfaktorer.
  • Hvide blodlegemer (WBC) større end eller lig med 3000/mm(3)
  • Blodpladeantal større end eller lig med 100.000/mm(3)
  • Hæmoglobin > 8,0 g/dl. Forsøgspersoner kan blive transfunderet for at nå denne cut-off.

• Kemi

  • Serumalaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) mindre end eller lig med 5,0 gange øvre normalgrænse (ULN)
  • Serumkreatinin <1,5 gange ULN eller målt kreatininclearance (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault formel) > 40 ml/min.
  • Total bilirubin mindre end eller lig med 2,0 mg/dl, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin < 3,0 mg/dl.
• Der skal være gået mere end fire uger siden enhver tidligere systemisk terapi på det tidspunkt, hvor patienten modtager immuniseringsregimet, og patienternes toksicitet skal være kommet sig til en grad 1 eller mindre (undtagen toksiciteter såsom alopeci eller vitiligo).
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Forsøgspersoner skal være co-tilmeldt på protokol 03-C-0277.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Gravide eller ammende kvinder, som ikke giver samtykke til at stoppe amningen, mens de er i undersøgelsesbehandling og i 30 dage efter brugen af ​​forsøgsvaccinen, hvor graviditet er bekræftet af en positiv, stigende humant choriongonadotropin (hCG) laboratorietest.

  • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er i stand til at blive gravide, medmindre de accepterer at bruge en passende præventionsmetode under dosering og i 120 dage efter den sidste dosis (dvs. den sidste vaccine). Effektive præventionsmetoder omfatter en kombination af to af følgende (medmindre metoden er afholdenhed eller sterilisering, hvor kun én metode er påkrævet):

    • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%). I tilfælde af brug af oral prævention, bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 6 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling.
    • Placering af en intrauterin enhed eller intrauterint system.
    • Barrieremetoder til prævention: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.
    • Total afholdenhed
    • Sterilisering af kvinder mindst otte uger før undersøgelsesbehandling.
    • Sterilisering af mænd (mindst seks måneder før screening).
• Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje under dosering og i 120 dage efter den sidste dosis (dvs. den sidste vaccine), og de bør ikke blive far til et barn i denne periode.
• Enhver systemisk steroidbehandling eller anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage efter den første dosis af vaccinen. En fysiologisk dosis af systemiske kortikosteroider kan godkendes. Inhalerede eller topiske steroider og mindre end eller lig med 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Aktive systemiske infektioner, der kræver anti-infektionsbehandling, koagulationsforstyrrelser eller andre aktive eller ukompenserede større medicinske sygdomme i det kardiovaskulære, respiratoriske eller immunsystem.
• Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom).
• Samtidige opportunistiske infektioner (den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der har nedsat immunkompetence, kan være mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige for dens toksicitet).
• Eventuelle vaccinationer fire uger før den første vaccinationscyklus eller levende vacciner på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen.