Auf Messenger-RNA (mRNA) basierender, personalisierter Krebsimpfstoff gegen Neoantigene, die von autologem Krebs exprimiert werden

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Messbar (per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 Kriterien), metastasierendes Melanom, Magen-Darm- oder Urogenitalkrebs mit mindestens einer resezierbaren Läsion. Nur Patienten mit metastasiertem Magen-Darm-Krebs kommen für die Aufnahme in den Phase-I-Teil der Studie in Frage. Patienten mit metastasiertem Melanom, Magen-Darm- oder Urogenitalkrebs kommen für die Aufnahme in den Phase-II-Teil der Studie infrage.
• Bestätigung der Diagnose von metastasierendem Krebs durch das Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI).
• Patienten mit 3 oder weniger Hirnmetastasen, die einen Durchmesser von weniger als 1 cm haben und asymptomatisch sind, kommen in Frage. Läsionen, die mit stereotaktischer Radiochirurgie behandelt wurden, müssen für einen Monat nach der Behandlung klinisch stabil sein, damit der Patient in Frage kommt. Patienten mit chirurgisch resezierten Hirnmetastasen sind geeignet.

• Vortherapie mit mindestens einer Erstlinien-Standardbehandlung oder Zweitlinienbehandlung mit nachgewiesener Wirksamkeit. Die Patienten müssen nach vorheriger Behandlung eine fortschreitende Erkrankung aufweisen. Frühere Erst- oder Zweitlinienbehandlungen würden Folgendes umfassen:

  • Patienten mit metastasiertem Melanom: Erhalt eines Checkpoint-Inhibitors als Erstlinientherapie
  • Patienten mit metastasiertem Melanom mit einer aktivierenden KIT-Mutation: Einnahme von Imatinib
  • Patienten mit einer BRAF-V600-aktivierenden Mutation: Erhalt einer geeigneten zielgerichteten Therapie
  • Patienten mit metastasiertem Magen-Darm-Krebs: Erhalt von bis zu zwei zugelassenen Erst- und/oder Zweitlinien-Chemotherapien
  • Patienten mit metastasierendem Urogenitalkrebs: Erhalt einer für ihren histologischen Subtyp geeigneten Erst- oder Zweitlinientherapie
• Alter größer oder gleich 18 Jahre und kleiner oder gleich 70 Jahre.
• Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

• Serologie

  • Seronegativ für Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Antikörper. (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, haben möglicherweise eine verminderte Immunkompetenz und sprechen daher möglicherweise weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizitäten.)
  • Seronegativ für Hepatitis-B-Antigen und seronegativ für Hepatitis-C-Antikörper. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, muss der Patient mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) auf das Vorhandensein von Antigen getestet werden und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA) negativ sein.

• Hämatologie

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000/mm(3) ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren.
  • Weiße Blutkörperchen (WBC) größer oder gleich 3000/mm(3)
  • Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm(3)
  • Hämoglobin > 8,0 g/dl. Die Probanden können transfundiert werden, um diesen Grenzwert zu erreichen.

• Chemie

  • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich 5,0-facher Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Serumkreatinin < 1,5-facher ULN oder gemessene Kreatinin-Clearance (berechnet mit Cockcroft-Gault-Formel) > 40 ml/min
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben müssen.
• Zum Zeitpunkt, an dem der Patient das Immunisierungsregime erhält, müssen seit jeder vorherigen systemischen Therapie mehr als vier Wochen vergangen sein, und die Toxizitäten des Patienten müssen sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie oder Vitiligo).
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Die Probanden müssen im Protokoll 03-C-0277 gemeinsam eingeschrieben sein.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Schwangere oder stillende Frauen, die nicht damit einverstanden sind, das Stillen während der Studienbehandlung und für 30 Tage nach der Anwendung des Prüfimpfstoffs abzubrechen, wenn die Schwangerschaft durch einen positiven, ansteigenden Human-Choriongonadotropin (hCG)-Labortest bestätigt wird.

  • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die schwanger werden können, es sei denn, sie stimmen zu, während der Verabreichung und für 120 Tage nach der letzten Dosis (d. h. letzte Impfung) eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden. Wirksame Verhütungsmethoden umfassen eine Kombination aus zwei der folgenden Methoden (es sei denn, die Methode ist Abstinenz oder Sterilisation, bei denen nur eine Methode erforderlich ist):

    • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %). Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens 6 Monate mit derselben Pille stabil gewesen sein.
    • Platzierung eines Intrauterinpessars oder eines Intrauterinsystems.
    • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.
    • Völlige Abstinenz
    • Weibliche Sterilisation mindestens acht Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments.
    • Männliche Sterilisation (mindestens sechs Monate vor dem Screening).
• Sexuell aktive Männer müssen während der Dosierung und für 120 Tage nach der letzten Dosis (d. h. letzte Impfung) beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen.
• Jede systemische Steroidtherapie oder andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Impfstoffs. Eine physiologische Dosis systemischer Kortikosteroide kann zugelassen werden. Inhalative oder topische Steroide und weniger als oder gleich 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Aktive systemische Infektionen, die eine antiinfektiöse Behandlung erfordern, Gerinnungsstörungen oder andere aktive oder nicht kompensierte schwere medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems.
• Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
• Gleichzeitige opportunistische Infektionen (die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten mit verminderter Immunkompetenz sprechen möglicherweise weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizität).
• Alle Impfungen vier Wochen vor dem ersten Impfzyklus oder Lebendimpfstoffe zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie.