Vaccino antitumorale personalizzato basato su RNA messaggero (mRNA) contro i neoantigeni espressi dal cancro autologo

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Misurabile (secondo i criteri RECIST v1.1 dei criteri di valutazione della risposta), melanoma metastatico, cancro gastrointestinale o genitourinario con almeno una lesione resecabile. Solo i pazienti con carcinoma gastrointestinale metastatico saranno idonei per l'arruolamento nella parte di Fase I dello studio. I pazienti con melanoma metastatico, cancro gastrointestinale o genito-urinario saranno idonei per l'arruolamento nella fase II dello studio.
• Conferma della diagnosi di cancro metastatico da parte del Laboratorio di Patologia del National Cancer Institute (NCI).
• Sono ammissibili i pazienti con 3 o meno metastasi cerebrali di diametro inferiore a 1 cm e asintomatici. Le lesioni che sono state trattate con radiochirurgia stereotassica devono essere clinicamente stabili per un mese dopo il trattamento affinché il paziente sia idoneo. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali resecate chirurgicamente.

• Terapia precedente con almeno un trattamento standard di cura di prima linea o trattamento di seconda linea di comprovata efficacia. I pazienti devono avere una malattia progressiva dopo il trattamento precedente. I precedenti trattamenti di prima o seconda linea includerebbero quanto segue:

  • Pazienti con melanoma metastatico: ricezione di un inibitore del checkpoint come terapia di prima linea
  • Pazienti con melanoma metastatico con una mutazione attivante di KIT: Ricezione di Imatinib
  • Pazienti con una mutazione attivante BRAF V600: ricezione di una terapia mirata appropriata
  • Pazienti con carcinoma gastrointestinale metastatico: ricezione di un massimo di due forme di regimi chemioterapici approvati di prima e/o seconda linea
  • Pazienti con tumori genitourinari metastatici: ricezione di una terapia di prima o seconda linea appropriata per il loro sottotipo istologico
• Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 70 anni.
• Performance status clinico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.

• Sierologia

  • Sieronegativo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). (Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti sieropositivi all'HIV possono avere una ridotta competenza immunitaria e quindi possono essere meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità.)
  • Sieronegativo per l'antigene dell'epatite B e sieronegativo per l'anticorpo dell'epatite C. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, il paziente deve essere testato per la presenza dell'antigene mediante reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa (RT-PCR) ed essere negativo all'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV).

• Ematologia

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000/mm(3) senza il supporto di fattori di crescita.
  • Globuli bianchi (WBC) maggiore o uguale a 3000/mm(3)
  • Conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm(3)
  • Emoglobina > 8,0 g/dl. I soggetti possono essere trasfusi per raggiungere questo limite.

• Chimica

  • Alanina aminotransferasi (ALT)/Aspartato aminotransferasi (AST) sierica inferiore o uguale a 5,0 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Creatinina sierica <1,5 volte ULN o clearance della creatinina misurata (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) > 40 ml/min
  • Bilirubina totale inferiore o uguale a 2,0 mg/dl, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dl.
• Devono essere trascorse più di quattro settimane da qualsiasi precedente terapia sistemica nel momento in cui il paziente riceve il regime di immunizzazione e le tossicità dei pazienti devono essere tornate a un grado 1 o inferiore (ad eccezione di tossicità come alopecia o vitiligine).
• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I soggetti devono essere co-iscritti al protocollo 03-C-0277.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• - Donne in gravidanza o che allattano che non acconsentono a interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento in studio e per 30 giorni dopo l'uso del vaccino sperimentale in cui la gravidanza è confermata da un test di laboratorio della gonadotropina corionica umana (hCG) positivo e in aumento.

  • Donne in età fertile, definite come tutte le donne in grado di rimanere incinte, a meno che non accettino di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante la somministrazione e per 120 giorni dopo l'ultima dose (cioè il vaccino finale). Metodi di contraccezione efficaci includono una combinazione di due qualsiasi dei seguenti (a meno che il metodo non sia l'astinenza o la sterilizzazione, in cui è richiesto un solo metodo):

    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%). In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 6 mesi prima di assumere il trattamento in studio.
    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino.
    • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.
    • Astinenza totale
    • Sterilizzazione femminile almeno otto settimane prima di assumere il trattamento in studio.
    • Sterilizzazione maschile (almeno sei mesi prima dello screening).
• I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante la somministrazione e per 120 giorni dopo l'ultima dose (cioè il vaccino finale) e non devono procreare in questo periodo.
• Qualsiasi terapia steroidea sistemica o altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni dalla prima dose del vaccino. Può essere approvata una dose fisiologica di corticosteroidi sistemici. Gli steroidi per via inalatoria o topica e l'equivalente giornaliero di prednisone inferiore o uguale a 10 mg sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Infezioni sistemiche attive che richiedono un trattamento antinfettivo, disturbi della coagulazione o qualsiasi altra grave malattia medica attiva o non compensata del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario.
• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave).
• Infezioni opportunistiche concomitanti (il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti che hanno una ridotta competenza immunitaria possono essere meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità).
• Eventuali vaccinazioni quattro settimane prima del primo ciclo di vaccinazione o vaccini vivi in ​​qualsiasi momento durante lo studio.