Vacina contra câncer personalizada baseada em RNA mensageiro (mRNA) contra neoantígenos expressos pelo câncer autólogo

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Mensurável (pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1), melanoma metastático, câncer gastrointestinal ou geniturinário com pelo menos uma lesão ressecável. Somente pacientes com câncer gastrointestinal metastático serão elegíveis para inscrição na fase I do estudo. Pacientes com melanoma metastático, câncer gastrointestinal ou geniturinário serão elegíveis para inscrição na parte da Fase II do estudo.
• Confirmação do diagnóstico de câncer metastático pelo Laboratório de Patologia do National Cancer Institute (NCI).
• Pacientes com 3 ou menos metástases cerebrais com menos de 1 cm de diâmetro e assintomáticos são elegíveis. As lesões que foram tratadas com radiocirurgia estereotáxica devem estar clinicamente estáveis ​​por um mês após o tratamento para que o paciente seja elegível. Pacientes com metástases cerebrais ressecadas cirurgicamente são elegíveis.

• Terapia prévia com pelo menos um tratamento padrão de primeira linha ou tratamento de segunda linha de eficácia comprovada. Os pacientes devem ter doença progressiva após o tratamento anterior. Os tratamentos anteriores de primeira ou segunda linha incluiriam o seguinte:

  • Pacientes com melanoma metastático: recebimento de um inibidor de checkpoint como terapia de primeira linha
  • Pacientes com melanoma metastático com mutação ativadora de KIT: Recebimento de Imatinibe
  • Pacientes com uma mutação ativadora BRAF V600: Recebimento de terapia direcionada apropriada
  • Pacientes com câncer gastrointestinal metastático: Recebimento de até duas formas de regimes quimioterápicos aprovados de primeira e/ou segunda linha
  • Pacientes com câncer geniturinário metastático: Recebimento de uma terapia de primeira ou segunda linha apropriada para seu subtipo histológico
• Idade maior ou igual a 18 anos e menor ou igual a 70 anos.
• Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

• sorologia

  • Soronegativo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV). (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter diminuição da competência imunológica e, portanto, podem ser menos responsivos ao tratamento experimental e mais suscetíveis a suas toxicidades.)
  • Soronegativo para o antígeno da hepatite B e soronegativo para o anticorpo da hepatite C. Se o teste de anticorpo para hepatite C for positivo, o paciente deve ser testado quanto à presença de antígeno por reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) e ser negativo para o ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV).

• Hematologia

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1000/mm(3) sem o auxílio de fatores de crescimento.
  • Glóbulo branco (WBC) maior ou igual a 3000/mm(3)
  • Contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/mm(3)
  • Hemoglobina > 8,0 g/dl. Os indivíduos podem ser transfundidos para atingir esse limite.

• Química

  • Alanina aminotransferase sérica (ALT)/Aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 5,0 vezes o limite superior do normal (LSN)
  • Creatinina sérica <1,5 vezes o LSN ou depuração de creatinina medida (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault) > 40 ml/min
  • Bilirrubina total menor ou igual a 2,0 mg/dl, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem apresentar bilirrubina total < 3,0 mg/dl.
• Mais de quatro semanas devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que o paciente recebe o regime de imunização, e as toxicidades dos pacientes devem ter recuperado para um grau 1 ou menos (exceto para toxicidades como alopecia ou vitiligo).
• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os indivíduos devem ser co-inscritos no protocolo 03-C-0277.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Mulheres grávidas ou lactantes que não consentem em interromper a amamentação durante o tratamento do estudo e por 30 dias após o uso da vacina experimental, quando a gravidez é confirmada por um teste laboratorial positivo de gonadotrofina coriônica humana (hCG).

  • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres capazes de engravidar, a menos que concordem em usar um método contraceptivo apropriado durante a administração e por 120 dias após a última dose (isto é, vacina final). Métodos contraceptivos eficazes incluem uma combinação de quaisquer dois dos seguintes (a menos que o método seja abstinência ou esterilização, em que apenas um método é necessário):

    • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%). No caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.
    • Colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino.
    • Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.
    • abstinência total
    • Esterilização feminina pelo menos oito semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
    • Esterilização masculina (pelo menos seis meses antes da triagem).
• Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual durante a dosagem e por 120 dias após a última dose (isto é, vacina final) e não devem ter filhos nesse período.
• Qualquer terapia com esteroides sistêmicos ou outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias após a primeira dose da vacina. Uma dose fisiológica de corticosteroides sistêmicos pode ser aprovada. Esteroides inalatórios ou tópicos e menos ou igual a 10 mg de equivalente diário de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Infecções sistêmicas ativas que requerem tratamento anti-infeccioso, distúrbios de coagulação ou qualquer outra doença médica importante ativa ou não compensada do sistema cardiovascular, respiratório ou imunológico.
• Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
• Infecções oportunistas concomitantes (o tratamento experimental avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes com diminuição da competência imunológica podem ser menos responsivos ao tratamento experimental e mais suscetíveis a suas toxicidades).
• Qualquer vacinação quatro semanas antes do primeiro ciclo de vacinação ou vacinas vivas a qualquer momento durante o estudo.