Traitement du cancer de la prostate résistant à la castration à l'aide de vaccins d'immunothérapie recombinants multi-cibles Ad5 PSA/MUC1/brachyury

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Âge supérieur ou égal à 18 ans (homme).
• Capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé signé conforme aux directives de l'Institutional Review Board (IRB).
• Cancer de la prostate confirmé cytologiquement ou histologiquement pour lequel aucun traitement curatif standard approuvé n'est disponible par le laboratoire de pathologie du National Institutes of Health (NIH) Clinical Center ou le Walter Reed National Military Medical Center de Bethesda avant le début de cette étude. Si aucun spécimen pathologique n'est disponible, les patients peuvent s'inscrire avec un rapport de pathologiste montrant un diagnostic histologique de cancer de la prostate et une évolution clinique compatible avec la maladie.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• Sujets qui ont déjà reçu un antigène spécifique de la prostate (PSA), de la mucine1 (MUC1) et/ou une immunothérapie ciblant la brachyurie (par ex. vaccin) sont éligibles pour cet essai si ce traitement a été interrompu au moins 3 mois avant le recrutement.
• Résolution de tous les effets secondaires toxiques de la chimiothérapie, de la radiothérapie ou des procédures chirurgicales antérieures au National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade inférieur ou égal à 1.
• Fonction hématologique adéquate lors du dépistage, comme suit :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à x 10 à la neuvième puissance/L
• Hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL
• Plaquettes supérieures ou égales à 75 000/microlitre.
• Prothrombine (PT) - rapport international normalisé (INR) < 1,5.
• Temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN).

• Fonction rénale et hépatique adéquate au moment du dépistage, comme suit :

  --Créatine sérique inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (ULN) OU clairance de la créatinine (CrCl) supérieure ou égale à 40 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault ci-dessous) :

  1. ClCr femme = [(140 - âge en années) x poids en kg x 0,85] / [72 x créatinine sérique en mg/dL]
  2. Homme CrCl = [(140 - âge en années) x poids en kg x1,00] / [72 x créatinine sérique en mg/dL]
• Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 x LSN OU chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert, une bilirubine totale inférieure ou égale à x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) inférieures ou égales à 2,5 x LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, alors les valeurs doivent être inférieures ou égales à 5 x LSN)
• Les effets des vaccins ETBX-051, ETBX-061 et ETBX-071 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les sujets doivent accepter d'utiliser un préservatif et une méthode contraceptive acceptable avec leur partenaire pendant l'étude et pendant un mois après la dernière dose de vaccins.
• Capacité à assister aux visites d'étude requises et à revenir pour un suivi adéquat, comme l'exige le présent protocole.
• Castrer le niveau de testostérone (<50ng/dl ou 1,7nmol/L)
• Maladie métastatique documentée par au moins un des éléments suivants :
• Maladie osseuse métastatique sur une étude d'imagerie, ou
• Maladie des tissus mous documentée par tomodensitométrie (CT)/imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Maladie évolutive à l'entrée dans l'étude définie comme un ou plusieurs des critères suivants survenant dans le cadre des niveaux de castration de testostérone :
• Progression radiographique définie comme toute lésion osseuse nouvelle ou en expansion ou maladie des ganglions lymphatiques en croissance, compatible avec le cancer de la prostate

OU

• Progression du PSA définie par une séquence de valeurs croissantes séparées par > 1 semaine (2 valeurs croissantes distinctes sur un minimum de 2 ng/ml (critères d'éligibilité PSA du groupe de travail sur le cancer de la prostate 2 (PCWG2)). Si les patients avaient été sous flutamide, la progression du PSA est documentée 4 semaines ou plus après l'arrêt. Pour les patients sous bicalutamide ou nilutamide, la progression de la maladie est documentée 6 semaines ou plus après l'arrêt du traitement. L'exigence d'une période d'attente de 4 à 6 semaines après l'arrêt du flutamide, du nilutamide ou du bicalutamide ne s'applique qu'aux patients qui ont pris ces médicaments pendant au moins les 6 mois précédents. Pour tous les autres patients, ils doivent arrêter le bicalutamide, le nilutamide ou le flutamide la veille de l'inscription.
• Les patients doivent accepter de poursuivre la thérapie de privation androgénique (ADT) avec un analogue/antagoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines ou une orchidectomie bilatérale
• Un traitement antérieur par immunothérapie, hormonothérapie, radium 223, chimiothérapie et/ou autre thérapie expérimentale est autorisé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Traitement avec une étude de médicament expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Sujets sous chimiothérapie cytotoxique ou radiothérapie concomitante. Il doit y avoir au moins 28 jours entre toute autre chimiothérapie (ou radiothérapie) antérieure et le traitement de l'étude. Le traitement antérieur par anticorps doit être interrompu 8 semaines avant le début du traitement de l'étude. L'hormonothérapie antérieure peut être interrompue 24 heures avant le début du traitement de l'étude.
• Toute immunothérapie antérieure ciblée sur le PSA, le MUC1 et/ou la brachyurie (par exemple, un vaccin) doit avoir été interrompue au moins 12 semaines avant le début du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir récupéré de toutes les toxicités aiguës d'un traitement antérieur avant le dépistage pour cette étude.
• Traitement antérieur par immunothérapie à base de vecteurs adénoviraux
• Métastase active connue du cerveau ou du système nerveux central, ou convulsions nécessitant un traitement anticonvulsivant, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (< 6 mois avant l'inscription).
• Sujets ayant des antécédents de maladie auto-immune (active ou passée), telle que, mais sans s'y limiter, la maladie inflammatoire de l'intestin, le lupus érythémateux disséminé, la spondylarthrite ankylosante, la sclérodermie ou la sclérose en plaques. Les maladies thyroïdiennes auto-immunes, le diabète de type I et le vitiligo sont autorisés si la maladie est bien contrôlée.
• Sujets atteints d'une maladie chronique ou aiguë intercurrente grave, telle qu'une maladie cardiaque ou pulmonaire, une maladie hépatique ou une autre maladie considérée par l'investigateur comme à haut risque pour un traitement médicamenteux expérimental.
• Sujets ayant des antécédents de maladie cardiaque, tels qu'une insuffisance cardiaque congestive (classe II, III ou IV définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association), des antécédents d'angor instable ou mal contrôlé, ou des antécédents (< 1 an avant l'inscription) d'arythmie ventriculaire.
• Sujets présentant un obstacle médical ou psychologique qui nuirait à la capacité du sujet à recevoir une thérapie selon le protocole ou à sa capacité à se conformer au protocole ou aux visites et procédures requises par le protocole.
• Présence d'une infection aiguë ou chronique active connue, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH, tel que déterminé par dosage immuno-enzymatique [ELISA] et confirmé par Western blot) et le virus de l'hépatite B et de l'hépatite C (VHB/VHC, tel que déterminé par antigène de surface B (HBsAg) et sérologie de l'hépatite C).
• Les sujets sous corticothérapie systémique intraveineuse ou orale (ou autre immunosuppresseur, comme l'azathioprine ou la cyclosporine A) sont exclus sur la base d'une immunosuppression potentielle. Les sujets doivent avoir eu au moins 6 semaines d'arrêt de tout traitement stéroïdien (à l'exception de celui utilisé comme prémédication pour la chimiothérapie ou les études de contraste amélioré) avant l'inscription. Les doses physiologiques (de remplacement) de stéroïdes ainsi que les stéroïdes nasaux, topiques ou inhalés sont autorisés.
• Les sujets présentant une allergie ou une hypersensibilité connue à l'un des composants du produit expérimental seront exclus.
• Les sujets présentant des troubles cutanés aigus ou chroniques qui interféreront avec l'injection dans la peau des extrémités ou l'évaluation ultérieure des réactions cutanées potentielles seront exclus.
• Sujets vaccinés avec un vaccin vivant (atténué) (par exemple, FluMist) ou un vaccin tué (inactivé)/sous-unitaire (par exemple, PNEUMOVAX, Fluzone) dans les 28 jours ou 14 jours, respectivement, de la première dose prévue du vaccin ETBX.
• Patients atteints d'une deuxième tumeur maligne dans les 3 ans suivant l'inscription ; Les patients traités curativement pour des cancers cutanés non mélanomes ou des carcinomes in situ de la vessie, ne sont pas exclus.
• Utilisation de produits à base de plantes qui peuvent diminuer les niveaux de PSA (par ex. palmier nain)
• Patients ayant reçu une radiothérapie, une radiothérapie ou subi une intervention chirurgicale dans un certain délai (4 semaines) suivant l'inscription