Trattamento del cancro alla prostata resistente alla castrazione utilizzando vaccini immunoterapici ricombinanti multi-target basati su Ad5 PSA/MUC1/Brachyury

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Età maggiore o uguale a 18 anni (maschio).
• Capacità di comprendere e fornire un consenso informato firmato che soddisfi le linee guida dell'Institutional Review Board (IRB).
• Cancro alla prostata confermato citologicamente o istologicamente per il quale non è disponibile alcuna terapia approvata standard curativa dal Laboratorio di patologia presso il Centro clinico del National Institutes of Health (NIH) o dal Walter Reed National Military Medical Center di Bethesda prima di iniziare questo studio. Se non è disponibile alcun campione patologico, i pazienti possono arruolarsi con un rapporto patologico che mostra una diagnosi istologica di cancro alla prostata e un decorso clinico coerente con la malattia.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
• Soggetti che hanno ricevuto in precedenza antigene prostatico specifico (PSA), mucina1 (MUC1) e/o immunoterapia mirata al brachiuria (ad es. vaccino) sono eleggibili per questo studio se questo trattamento è stato interrotto almeno 3 mesi prima dell'arruolamento.
• Risoluzione di tutti gli effetti collaterali tossici di precedente chemioterapia, radioterapia o procedure chirurgiche secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) Grado inferiore o uguale a1.
• Adeguata funzionalità ematologica allo screening, come segue:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a x 10 alla nona potenza/L
• Emoglobina superiore o uguale a 9 g/dL
• Piastrine maggiori o uguali a 75.000/microlitro.
• Protrombina (PT)-rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5.
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x limite superiore della norma (ULN).

• Adeguata funzionalità renale ed epatica allo screening, come segue:

  --Creatina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina (CrCl) superiore o uguale a 40 ml/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

  1. CrCl femminile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 0,85] / [72 x creatinina sierica in mg/dL]
  2. CrCl maschile = [(140 - età in anni) x peso in kg x1,00] / [72 x creatinina sierica in mg/dL]
• Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 x ULN OPPURE in soggetti con sindrome di Gilbert, una bilirubina totale inferiore o uguale a x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiori o uguali a 2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, quindi i valori devono essere inferiori o uguali a 5 x ULN)
• Gli effetti dei vaccini ETBX-051, ETBX-061 e ETBX-071 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo i soggetti devono accettare di utilizzare un preservativo e un metodo contraccettivo accettabile con il proprio partner durante lo studio e per un mese dopo l'ultima dose di vaccini.
• Capacità di partecipare alle visite di studio richieste e tornare per un adeguato follow-up, come richiesto da questo protocollo.
• Livello di testosterone castrato (<50 ng/dl o 1,7 nmol/L)
• Malattia metastatica documentata da almeno uno dei seguenti:
• Malattia ossea metastatica su uno studio di imaging, o
• Malattia dei tessuti molli documentata mediante tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI)
• Malattia progressiva all'ingresso nello studio definita come uno o più dei seguenti criteri che si verificano nel contesto di livelli castrati di testosterone:
• Progressione radiografica definita come qualsiasi lesione ossea nuova o in espansione o malattia linfonodale in crescita, coerente con il cancro alla prostata

O

• Progressione del PSA definita dalla sequenza di valori in aumento separati da > 1 settimana (2 valori in aumento separati oltre un minimo di 2 ng/ml (prostrate cancer working group 2 (PCWG2) criteri di ammissibilità PSA). Se i pazienti erano stati trattati con flutamide, la progressione del PSA è documentata 4 settimane o più dopo la sospensione. Per i pazienti trattati con bicalutamide o nilutamide, la progressione della malattia è documentata 6 o più settimane dopo la sospensione. Il requisito per un periodo di sospensione di 4-6 settimane dopo l'interruzione di flutamide, nilutamide o bicalutamide si applica solo ai pazienti che hanno assunto questi farmaci per almeno i 6 mesi precedenti. Per tutti gli altri pazienti, devono sospendere bicalutamide, nilutamide o flutamide il giorno prima dell'arruolamento.
• I pazienti devono accettare di continuare la terapia di deprivazione androgenica (ADT) con un analogo/antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine o orchiectomia bilaterale
• È consentito un precedente trattamento con immunoterapia, terapia ormonale, radio 223, chemioterapia e/o altra terapia sperimentale.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Trattamento con uno studio farmacologico sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Soggetti con concomitante chemioterapia citotossica o radioterapia. Devono trascorrere almeno 28 giorni tra qualsiasi altra precedente chemioterapia (o radioterapia) e il trattamento in studio. La precedente terapia anticorpale deve essere interrotta 8 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. La precedente terapia ormonale può essere interrotta 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Qualsiasi precedente immunoterapia mirata a PSA, MUC1 e/o brachiuria (ad es. vaccino) deve essere stata interrotta almeno 12 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità acute dal trattamento precedente prima dello screening per questo studio.
• Precedente trattamento con immunoterapia con vettori basati su adenovirus
• Metastasi attive note al cervello o al sistema nervoso centrale, o convulsioni che richiedono un trattamento anticonvulsivante, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio (<6 mesi prima dell'arruolamento).
• Soggetti con una storia di malattia autoimmune (attiva o pregressa), come ma non limitata a malattia infiammatoria intestinale, lupus eritematoso sistemico, spondilite anchilosante, sclerodermia o sclerosi multipla. La malattia autoimmune della tiroide, il diabete di tipo I e la vitiligine sono consentiti se la condizione è ben controllata.
• - Soggetti con gravi malattie croniche o acute intercorrenti, come malattie cardiache o polmonari, malattie epatiche o altre malattie considerate dallo sperimentatore ad alto rischio per il trattamento farmacologico sperimentale.
• Soggetti con una storia di malattie cardiache, come insufficienza cardiaca congestizia (classe II, III o IV definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association), storia di angina instabile o scarsamente controllata o storia (<1 anno prima dell'arruolamento) di aritmia ventricolare.
• Soggetti con un impedimento medico o psicologico che comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere la terapia secondo il protocollo o la capacità di impatto di rispettare il protocollo o le visite e le procedure richieste dal protocollo.
• Presenza di un'infezione acuta o cronica attiva nota, incluso il virus dell'immunodeficienza umana (HIV, come determinato mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico [ELISA] e confermato mediante western blot) e il virus dell'epatite B e dell'epatite C (HBV/HCV, come determinato da Hepatitis antigene di superficie B (HBsAg) e sierologia dell'epatite C).
• I soggetti in terapia steroidea sistemica per via endovenosa o orale (o altri immunosoppressori, come azatioprina o ciclosporina A) sono esclusi sulla base della potenziale soppressione immunitaria. I soggetti devono aver avuto almeno 6 settimane di interruzione di qualsiasi terapia steroidea (ad eccezione di quella utilizzata come premedicazione per la chemioterapia o studi con mezzo di contrasto) prima dell'arruolamento. Sono consentite dosi fisiologiche (sostitutive) di steroidi così come steroidi nasali, topici o per via inalatoria.
• Saranno esclusi i soggetti con allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente del prodotto sperimentale.
• Saranno esclusi i soggetti con disturbi cutanei acuti o cronici che interferiranno con l'iniezione nella pelle delle estremità o la successiva valutazione di potenziali reazioni cutanee.
• Soggetti vaccinati con un vaccino vivo (attenuato) (ad es. FluMist) o un vaccino ucciso (inattivato)/a subunità (ad es. PNEUMOVAX, Fluzone) entro 28 giorni o 14 giorni, rispettivamente, dalla prima dose pianificata di vaccino ETBX.
• Pazienti con seconda neoplasia entro 3 anni dall'arruolamento; Non sono esclusi i pazienti trattati curativamente con tumori cutanei non melanoma o carcinoma in situ della vescica.
• Uso di prodotti a base di erbe che possono ridurre i livelli di PSA (ad es. sega palmetto)
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia, terapia con radionuclidi o intervento chirurgico entro una certa durata (4 settimane) dall'arruolamento