Léčba kastračně rezistentního karcinomu prostaty pomocí víceúčelových rekombinantních vakcín Ad5 PSA/MUC1/brachyury na imunoterapii

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům (muži).
• Schopnost porozumět a poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který splňuje pokyny Institutional Review Board (IRB).
• Cytologicky nebo histologicky potvrzená rakovina prostaty, pro kterou není dostupná žádná kurativní standardní schválená terapie buď v Laboratory of Pathology v klinickém centru Národního institutu zdraví (NIH) nebo v Národním vojenském lékařském centru Waltera Reeda v Bethesdě před zahájením této studie. Pokud není k dispozici žádný patologický vzorek, mohou se pacienti zapsat se zprávou patologa, která ukazuje histologickou diagnózu rakoviny prostaty a klinický průběh odpovídající tomuto onemocnění.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Jedinci, kteří dříve podstoupili prostatický specifický antigen (PSA), mucin1 (MUC1) a/nebo brachyurově cílenou imunoterapii (např. vakcína) jsou způsobilí pro tuto studii, pokud byla tato léčba přerušena alespoň 3 měsíce před zařazením.
• Řešení všech toxických vedlejších účinků předchozí chemoterapie, radioterapie nebo chirurgických postupů podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE) Národního institutu pro rakovinu (NCI) Stupeň menší nebo roven 1.
• Přiměřená hematologická funkce při screeningu, a to následovně:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven x 10 na devátou mocninu/l
• Hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl
• Krevní destičky větší nebo rovné 75 000/mikrolitr.
• Protrombin (PT) – mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5.
• Parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x horní hranice normy (ULN).

• Přiměřená funkce ledvin a jater při screeningu, a to následovně:

  --Sérový kreatin nižší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálu (ULN) NEBO clearance kreatininu (CrCl) vyšší nebo rovna 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

  1. CrCl u žen = [(140 – věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85] / [72 x sérový kreatinin v mg/dl]
  2. Muž CrCl = [(140 – věk v letech) x hmotnost v kg x1,00] / [72 x sérový kreatinin v mg/dl]
• Celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5 x ULN NEBO u subjektů s Gilbertsovým syndromem, celkový bilirubin menší nebo roven x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) menší nebo rovna 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, pak hodnoty musí být menší nebo rovné 5 x ULN)
• Účinky vakcín ETBX-051, ETBX-061 a ETBX-071 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí subjekty souhlasit s používáním kondomu a přijatelné antikoncepční metody se svým partnerem během studie a po dobu jednoho měsíce po poslední dávce vakcín.
• Schopnost zúčastnit se požadovaných studijních návštěv a vrátit se za účelem adekvátního sledování, jak vyžaduje tento protokol.
• Hladina kastračního testosteronu (<50ng/dl nebo 1,7nmol/l)
• Metastatické onemocnění dokumentované alespoň jedním z následujících:
• Metastatické onemocnění kostí na zobrazovací studii, popř
• Onemocnění měkkých tkání dokumentované počítačovou tomografií (CT)/magnetickou rezonancí (MRI)
• Progresivní onemocnění při vstupu do studie definované jako jedno nebo více z následujících kritérií vyskytujících se při stanovení kastračních hladin testosteronu:
• Radiografická progrese definovaná jako jakékoli nové nebo zvětšující se kostní léze nebo rostoucí onemocnění lymfatických uzlin, konzistentní s rakovinou prostaty

NEBO

• Progrese PSA definovaná sekvencí rostoucích hodnot oddělených >1 týdnem (2 samostatné rostoucí hodnoty nad minimem 2 ng/ml (kritéria způsobilosti pro PSA pro rakovinu prostaty Working Group 2 (PCWG2)). Pokud pacienti užívali flutamid, progrese PSA je dokumentována 4 týdny nebo déle po vysazení. U pacientů na bikalutamide nebo nilutamide je progrese onemocnění dokumentována 6 nebo více týdnů po vysazení. Požadavek 4-6týdenní ochranné lhůty po vysazení flutamidu, nilutamidu nebo bikalutamidu se vztahuje pouze na pacienty, kteří užívali tyto léky alespoň předchozích 6 měsíců. U všech ostatních pacientů musí den před zařazením do studie vysadit bikalutamid, nilutamid nebo flutamid.
• Pacienti musí souhlasit s pokračováním v androgenní deprivační terapii (ADT) s analogem/antagonistou hormonu uvolňujícího gonadotropin nebo s bilaterální orchiektomií
• Je povolena předchozí léčba imunoterapií, hormonální terapií, radiem 223, chemoterapií a/nebo jinou experimentální terapií.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Léčba zkoumanou lékovou studií do 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Subjekty se souběžnou cytotoxickou chemoterapií nebo radiační terapií. Mezi jakoukoli jinou předchozí chemoterapií (nebo radioterapií) a studovanou léčbou musí uplynout alespoň 28 dní. Předchozí léčba protilátkami musí být přerušena 8 týdnů před zahájením studijní léčby. Předchozí hormonální léčba může být přerušena 24 hodin před zahájením studijní léčby.
• Jakákoli předchozí imunoterapie zaměřená na PSA, MUC1 a/nebo brachyury (např. vakcína) musí být přerušena alespoň 12 týdnů před zahájením studijní léčby. Subjekty se před screeningem pro tuto studii musí zotavit ze všech akutních toxicit z předchozí léčby.
• Předchozí léčba imunoterapií vektory na bázi adenoviru
• Známé aktivní metastázy do mozku nebo centrálního nervového systému nebo záchvaty vyžadující antikonvulzivní léčbu, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (< 6 měsíců před zařazením).
• Subjekty s anamnézou autoimunitního onemocnění (aktivního nebo v minulosti), jako je, ale bez omezení, zánětlivé onemocnění střev, systémový lupus erythematodes, ankylozující spondylitida, sklerodermie nebo roztroušená skleróza. Autoimunitní onemocnění štítné žlázy, diabetes typu I a vitiligo jsou povoleny, pokud je stav dobře kontrolován.
• Subjekty se závažným interkurentním chronickým nebo akutním onemocněním, jako je srdeční nebo plicní onemocnění, onemocnění jater nebo jiné onemocnění, které zkoušející považuje za vysoce rizikové pro léčbu zkoumanými léky.
• Subjekty s anamnézou srdečního onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání (třída II, III nebo IV definovaná funkční klasifikací New York Heart Association), anamnéza nestabilní nebo špatně kontrolované anginy pectoris nebo anamnéza (< 1 rok před zařazením) ventrikulární arytmie.
• Subjekty s lékařskou nebo psychologickou překážkou, která by narušila schopnost subjektu přijímat terapii podle protokolu nebo ovlivnit schopnost dodržovat protokol nebo protokolem požadované návštěvy a postupy.
• Přítomnost známé aktivní akutní nebo chronické infekce, včetně viru lidské imunodeficience (HIV, jak je stanoveno enzymatickou imunoanalýzou [ELISA] a potvrzeno westernovým přenosem) a viru hepatitidy B a hepatitidy C (HBV/HCV, jak je stanoveno hepatitidou B povrchový antigen (HBsAg) a sérologie hepatitidy C).
• Jedinci na systémové intravenózní nebo perorální terapii steroidy (nebo jinými imunosupresivy, jako je azathioprin nebo cyklosporin A) jsou vyloučeni na základě potenciální imunosuprese. Subjekty musí mít před zařazením alespoň 6 týdnů přerušení jakékoli steroidní terapie (kromě té, která se používá jako premedikace pro chemoterapii nebo studie s kontrastem). Jsou povoleny fyziologické (náhradní) dávky steroidů, stejně jako nazální, topické nebo inhalační steroidy.
• Subjekty se známou alergií nebo přecitlivělostí na kteroukoli složku hodnoceného přípravku budou vyloučeny.
• Subjekty s akutními nebo chronickými kožními poruchami, které budou interferovat s injekcí do kůže končetin nebo s následným hodnocením potenciálních kožních reakcí, budou vyloučeny.
• Subjekty očkované živou (oslabenou) vakcínou (např. FluMist) nebo usmrcenou (inaktivovanou)/podjednotkovou vakcínou (např. PNEUMOVAX, Fluzone) během 28 dnů, respektive 14 dnů od první plánované dávky ETBX vakcíny.
• Pacienti s druhou malignitou do 3 let od zařazení; Nejsou vyloučeni pacienti kurativní léčby nemelanomových kožních karcinomů nebo karcinomu in situ močového měchýře.
• Užívání rostlinných produktů, které mohou snížit hladiny PSA (např. saw palmetto)
• Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii, radionuklidovou terapii nebo podstoupili chirurgický zákrok během určité doby (4 týdny) od zařazení