ЭТБХ-071; аденовирусная вакцина ПСА и ЭТБХ-061; аденовирусная вакцина MUC1 и ЭТБХ-051; аденовирусная брахиурная вакцина при Новообразования предстательной железы и Рак предстательной железы - Реестр клинических исследований

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

Общая цель текущего проекта заключается в расширении нашего иммунотерапевтического подхода к лечению рака предстательной железы с использованием многоцелевого подхода.
Терапевтические противораковые вакцины, нацеленные на сверхэкспрессированные белки, предлагают потенциальный метод активации Т-клеток против опухолей.
Новые вакцины на основе аденовируса, нацеленные на три (3) антигена, ассоциированного с опухолью человека (TAA), специфический антиген простаты (PSA), муцин 1 (MUC1) и брахиурию, соответственно, продемонстрировали противоопухолевый цитолитический Т-клеточный ответ в доклинических моделях на животных. рака.

Цели:

-Определить общую безопасность и рекомендуемую дозу фазы 2 комбинации трех иммунотерапевтических вакцин (ETBX-071, ETBX-061 и ETBX-051) при подкожном введении (п/к) субъектам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы.

Право на участие:

Субъекты в возрасте 18 лет и старше с цитологически или гистологически подтвержденным раком предстательной железы, для которых не существует стандартной одобренной терапии.
Пациенты с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты (мКРРПЖ) с повышением уровня ПСА или прогрессирующим заболеванием, несмотря на кастрационные уровни тестостерона.
Допускается предварительное лечение иммунотерапией, гормональной терапией, лучевой терапией, химиотерапией и/или другой экспериментальной терапией.
Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 1
Адекватная функция органов и костного мозга
Субъекты с аутоиммунным заболеванием в анамнезе (активным или в прошлом) и субъекты, нуждающиеся в системных стероидах, не имеют права (допускаются физиологические дозы стероидов для замены стероидов, а также назальные, местные и ингаляционные стероиды). Аутоиммунные заболевания щитовидной железы, диабет I типа и витилиго разрешены, если состояние хорошо контролируется.

Дизайн:

Это исследование фазы I у субъектов с мКРРПЖ. Будет оцениваться комбинация трех терапевтических вакцин (ETBX-071, ETBX-061 и ETBX-051), в которых используется один и тот же модифицированный скелет аденовирусного вектора, отдельно кодирующий три хорошо изученных TAA, PSA, MUC1 и brachyury, соответственно). Вакцины будут тестироваться в стандартных дозах с использованием схемы деэскалации дозы (при необходимости). Уровень дозы каждой тестируемой вакцины будет 5x10 в одиннадцатой степени VP. Эта доза была обнаружена в предыдущей фазе испытаний аналогичной вакцины Ad5 [E1-, E2b-]-карциноэмбриональный антиген (CEA)(6D) (ETBX-011) как хорошо переносимая (без дозолимитирующей токсичности (DLTs). ) или связанные с ними серьезные нежелательные явления (СНЯ), и быть оптимальными для индукции иммунных ответов.
До шести пациентов будут зарегистрированы на уровне дозы 1. Если менее или равно 1 из 6 пациентов испытывают DLT, произойдет инициация фазы увеличения дозы. Если более или равно 2 из 6 испытают DLT на уровне дозы 1, то произойдет деэскалация дозы. До шести пациентов будут зарегистрированы на более низком уровне дозы (-1) (1x10 до одиннадцатой степени VP). Если менее чем у 1 из 6 пациентов наблюдается ДЛТ, то для этой дозы будет объявлена максимально переносимая (МПД) и начнется фаза увеличения дозы. Если более или равно 2 из 6 испытают DLT на уровне дозы -1, то произойдет дальнейшее снижение дозы. До шести пациентов будут зарегистрированы на более низком уровне дозы (-2) (5x10 в десятой степени VP). Если менее чем у 1 из 6 пациентов наблюдается ДЛТ, то для этой дозы будет объявлена максимально переносимая (МПД) и начнется фаза увеличения дозы. Если более или равно 2 из 6 испытают DLT на уровне дозы -2, то исследование будет остановлено.
Фаза исследования с увеличением дозы будет включена после определения MTD вакцин. Дополнительные 12 субъектов будут включены в компонент исследования по расширению дозы, в общей сложности 18 субъектов в MTD.
Вакцины ETBX-051, ETBX-61 и ETBX-71 будут вводиться подкожно (п/к) в разные места инъекций (проксимальный отдел конечности, предпочтительно бедро), будут вводиться п/к каждые 3 недели по 3 дозы (когорты деэскалации дозы) с последующим повышением дозы каждые 8 недель в течение 1 года (только пациенты, включенные в когорту с увеличением дозы).

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

18

Фаза

Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Соединенные Штаты
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Мужской

Описание

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
Возраст больше или равен 18 годам (мужчины).
Способность понять и предоставить подписанное информированное согласие, соответствующее рекомендациям Институционального контрольного совета (IRB).
Цитологически или гистологически подтвержденный рак предстательной железы, для которого до начала этого исследования в Лаборатории патологии Клинического центра Национального института здравоохранения (NIH) или в Национальном военно-медицинском центре Уолтера Рида в Бетесде не было одобрено стандартной терапии. Если патологический образец недоступен, пациенты могут зарегистрироваться с отчетом патологоанатома, показывающим гистологический диагноз рака предстательной железы и клиническое течение, соответствующее заболеванию.
Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
Субъекты, ранее получавшие специфический антиген простаты (PSA), mucin1 (MUC1) и/или иммунотерапию, нацеленную на брахиурию (например, вакцины) имеют право на участие в этом испытании, если это лечение было прекращено по крайней мере за 3 месяца до включения.
Разрешение всех токсических побочных эффектов предшествующей химиотерапии, лучевой терапии или хирургических процедур в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) Степень ниже или равна 1.
Адекватная гематологическая функция при скрининге:
Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) больше или равно x 10 в девятой степени/л
Гемоглобин больше или равен 9 г/дл
Тромбоциты больше или равны 75 000/мкл.
Протромбин (PT) - международное нормализованное отношение (INR) < 1,5.
Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
Адекватная функция почек и печени при скрининге:
-- Креатин сыворотки меньше или равен 1,5-кратному верхнему пределу нормы (ULN) ИЛИ клиренс креатинина (CrCl) больше или равен 40 мл/мин (при использовании формулы Кокрофта-Голта ниже):
1. Женский CrCl = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85] / [72 x креатинин сыворотки в мг/дл]
2. CrCl у мужчин = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00] / [72 x креатинин сыворотки в мг/дл]
Общий билирубин меньше или равен 1,5 х ВГН ИЛИ у пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин меньше или равен х ВГН
Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) меньше или равны 2,5 х ВГН, если нет метастазов в печень, тогда значения должны быть меньше или равны 5 х ВГН)
Влияние вакцин ETBX-051, ETBX-061 и ETBX-071 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине субъекты должны согласиться использовать презерватив и приемлемый метод контрацепции со своим партнером во время исследования и в течение одного месяца после последней дозы вакцины.
Возможность посещать необходимые учебные визиты и возвращаться для адекватного последующего наблюдения, как того требует этот протокол.
Кастрированный уровень тестостерона (<50 нг/дл или 1,7 нмоль/л)
Метастатическое заболевание, подтвержденное как минимум одним из следующих признаков:
Метастатическое заболевание костей при визуализирующем исследовании или
Заболевание мягких тканей, подтвержденное компьютерной томографией (КТ)/магнитно-резонансной томографией (МРТ)
Прогрессирующее заболевание при включении в исследование определяется как один или несколько из следующих критериев, возникающих при кастрационном уровне тестостерона:
Рентгенологически прогрессирование определяется как любое новое или увеличивающееся поражение костей или растущее заболевание лимфатических узлов, соответствующее раку предстательной железы.

ИЛИ

Прогрессирование уровня ПСА определяется последовательностью повышения значений, разделенных интервалом более 1 недели (2 отдельных повышения значений, превышающих как минимум 2 нг/мл (критерии приемлемости уровня ПСА Рабочей группы 2 по раку предстательной железы (PCWG2)). Если пациенты принимали флутамид, прогрессирование ПСА регистрируется через 4 недели или более после отмены. У пациентов, получающих бикалутамид или нилутамид, прогрессирование заболевания регистрируется через 6 или более недель после отмены. Требование о 4-6-недельном периоде отмены после прекращения приема флутамида, нилутамида или бикалутамида применяется только к пациентам, которые принимали эти препараты в течение как минимум предшествующих 6 месяцев. Все остальные пациенты должны прекратить прием бикалутамида, нилутамида или флутамида за день до регистрации.
Пациенты должны согласиться на продолжение андрогенной депривационной терапии (АДТ) аналогом/антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона или двусторонней орхиэктомией.
Допускается предварительное лечение иммунотерапией, гормональной терапией, радием-223, химиотерапией и/или другой экспериментальной терапией.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Лечение исследуемым препаратом в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
Субъекты с одновременной цитотоксической химиотерапией или лучевой терапией. Между любой другой предшествующей химиотерапией (или лучевой терапией) и исследуемым лечением должно пройти не менее 28 дней. Предшествующая терапия антителами должна быть прекращена за 8 недель до начала исследуемого лечения. Предыдущая гормональная терапия может быть прекращена за 24 часа до начала исследуемого лечения.
Любая предыдущая иммунотерапия, направленная на ПСА, MUC1 и/или брахиурию (например, вакцина), должна быть прекращена как минимум за 12 недель до начала исследуемого лечения. Субъекты должны были оправиться от всех острых отравлений от предшествующего лечения до скрининга для этого исследования.
Предшествующее лечение иммунотерапией векторами на основе аденовирусов
Известные активные метастазы в головной мозг или центральную нервную систему или судороги, требующие противосудорожного лечения, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку (< 6 месяцев до включения в исследование).
Субъекты с аутоиммунным заболеванием в анамнезе (активным или прошлым), таким как, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит, склеродермия или рассеянный склероз. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы, диабет I типа и витилиго разрешены, если состояние хорошо контролируется.
Субъекты с серьезными интеркуррентными хроническими или острыми заболеваниями, такими как сердечные или легочные заболевания, заболевания печени или другие заболевания, рассматриваемые исследователем как имеющие высокий риск для исследуемого лекарственного лечения.
Субъекты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, такими как застойная сердечная недостаточность (класс II, III или IV по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная или плохо контролируемая стенокардия в анамнезе или в анамнезе (< 1 года до регистрации) желудочковой аритмии.
Субъекты с медицинским или психологическим препятствием, которое может ухудшить способность субъекта получать терапию в соответствии с протоколом или повлиять на способность соблюдать протокол или посещения и процедуры, требуемые протоколом.
Наличие известной активной острой или хронической инфекции, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, как определено с помощью твердофазного иммуноферментного анализа [ИФА] и подтверждено вестерн-блоттингом) и вирус гепатита В и гепатита С (ВГВ/ВГС, как определено с помощью Гепатита Поверхностный антиген В (HBsAg) и серология гепатита С).
Субъекты, получающие системную внутривенную или пероральную терапию стероидами (или другими иммунодепрессантами, такими как азатиоприн или циклоспорин А), исключаются на основании потенциальной иммуносупрессии. Субъекты должны были прекратить любую стероидную терапию (за исключением тех, которые использовались в качестве премедикации для химиотерапии или исследований с контрастным усилением) по крайней мере за 6 недель до регистрации. Допускаются физиологические (заместительные) дозы стероидов, а также назальные, местные или ингаляционные стероиды.
Субъекты с известной аллергией или повышенной чувствительностью к любому компоненту исследуемого продукта будут исключены.
Субъекты с острыми или хроническими кожными заболеваниями, которые будут мешать инъекции в кожу конечностей или последующей оценке возможных кожных реакций, будут исключены.
Субъекты, вакцинированные живой (аттенуированной) вакциной (например, FluMist) или убитой (инактивированной)/субъединичной вакциной (например, PNEUMOVAX, Fluzone) в течение 28 дней или 14 дней, соответственно, после первой запланированной дозы вакцины ETBX.
Пациенты со вторым злокачественным новообразованием в течение 3 лет после регистрации; Не исключены пациенты, прошедшие радикальное лечение немеланомного рака кожи или карциномы in situ мочевого пузыря.
Использование растительных продуктов, которые могут снизить уровень ПСА (например, видел пальметто)
Пациенты, получившие лучевую терапию, радионуклидную терапию или перенесшие хирургическое вмешательство в течение определенного периода времени (4 недели) после регистрации

Учебный план

В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Основная цель: Уход
Распределение: Нерандомизированный
Интервенционная модель: Последовательное назначение
Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Количество рук

2

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия	Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Группа 1/Деэскалация дозы Субъекты, включенные в когорты деэскалации дозы.	Биологический: ЭТБХ-071; аденовирусная вакцина ПСА 5 x 10 до одиннадцатой мощности VP (стандартная доза), 1 x 10 до одиннадцатой степени VP (DL-1) или 5 x 10 до десятой степени VP (DL-2) подкожно каждые 3 недели для 3 иммунизаций. Биологический: ЭТБХ-061; аденовирусная вакцина MUC1 5 x 10 до одиннадцатой мощности VP (стандартная доза), 1 x 10 до одиннадцатой степени VP (DL-1) или 5 x 10 до десятой степени VP (DL-2) подкожно каждые 3 недели для 3 иммунизаций. Биологический: ЭТБХ-051; аденовирусная брахиурная вакцина 5 x 10 до одиннадцатой мощности VP (стандартная доза), 1 x 10 до одиннадцатой степени VP (DL-1) или 5 x 10 до десятой степени VP (DL-2) подкожно каждые 3 недели для 3 иммунизаций.
Экспериментальный: Рука 2/Расширение дозы Субъекты, включенные в исследование, принимали максимально переносимую дозу (MTD) после установления MTD.	Биологический: ЭТБХ-071; аденовирусная вакцина ПСА 5 x 10 до одиннадцатой мощности VP (стандартная доза), 1 x 10 до одиннадцатой степени VP (DL-1) или 5 x 10 до десятой степени VP (DL-2) подкожно каждые 3 недели для 3 иммунизаций. Биологический: ЭТБХ-061; аденовирусная вакцина MUC1 5 x 10 до одиннадцатой мощности VP (стандартная доза), 1 x 10 до одиннадцатой степени VP (DL-1) или 5 x 10 до десятой степени VP (DL-2) подкожно каждые 3 недели для 3 иммунизаций. Биологический: ЭТБХ-051; аденовирусная брахиурная вакцина 5 x 10 до одиннадцатой мощности VP (стандартная доза), 1 x 10 до одиннадцатой степени VP (DL-1) или 5 x 10 до десятой степени VP (DL-2) подкожно каждые 3 недели для 3 иммунизаций.

Группа участников / Армия