DPI-Tobra-Kind Cyclops® chez les enfants atteints de mucoviscidose

Justification : La fibrose kystique est la maladie autosomique récessive qui raccourcit la vie la plus courante chez les populations caucasiennes. C'est une maladie chronique évolutive entraînant une détérioration de la fonction pulmonaire, mais aussi de l'état général. Bien qu'il s'agisse d'une maladie multisystémique, la principale cause de décès est l'insuffisance respiratoire, résultant d'une infection pulmonaire chronique.

Pseudomonas aeruginosa est le pathogène prédominant. La présence de P. aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose est un indicateur pronostique défavorable et est associée à une destruction accélérée du tissu pulmonaire et à une perte de la fonction pulmonaire, entraînant par la suite une morbidité et une mortalité accrues. Prévenir, limiter et traiter l'infection chronique à P. aeruginosa est donc crucial dans la prise en charge de la mucoviscidose, pour améliorer la survie et la qualité de vie.

Actuellement, la plupart des enfants atteints de mucoviscidose colonisés par P. aeruginosa reçoivent de la tobramycine inhalée tous les deux mois, principalement à l'aide d'un nébuliseur. Ce système de distribution présente cependant plusieurs inconvénients. Par exemple, la nébulisation elle-même et le nettoyage du nébuliseur prennent du temps. Cela place un lourd fardeau sur un patient atteint de mucoviscidose, en particulier pour les enfants, ce qui aura une influence négative sur l'observance et la qualité de l'inhalation, compromettant ainsi un traitement efficace. La thérapie avec un inhalateur de poudre sèche (DPI) (jetable) prend moins de temps. De plus, la nébulisation entraîne un risque d'auto-réinfection du patient (contamination du liquide de nébulisation et/ou du dispositif). D'autres inconvénients plus techniques de la nébulisation sont un faible dépôt pulmonaire et une pollution par la tobramycine du milieu environnant. Avec un DPI efficace, un dépôt pulmonaire trois à six fois plus élevé par rapport à un nébuliseur peut être obtenu. La tobramycine nébulisée est la plus utilisée dans les soins de routine, mais parfois un DPI est utilisé, par exemple le Podhaler®. Bien que le comportement de dispersion de ces systèmes de poudre sèche soit souvent bon, les procédés d'ingénierie rendent les produits coûteux et les fractions élevées d'excipients rendent les doses de poudre inhalées élevées. De plus, étant donné que ces dispositifs ne sont pas jetables, il existe un risque de développement d'une résistance bactérienne dans le dispositif. A côté de cela, il y a la nature hygroscopique de la tobramycine, un risque pour une bonne dispersion lorsqu'un DPI utilisé est stocké de manière inappropriée. Dans cette situation, les résidus de poudre dans l'inhalateur deviennent collants ou même liquéfiés lorsqu'ils absorbent l'humidité de l'air. Il existe un DPI jetable pour la tobramycine, appelé Cyclops®, mais ce DPI n'est pas encore homologué pour les enfants atteints de mucoviscidose. Les enquêteurs vont donc étudier la tobramycine en poudre sèche (DP tobramycine) dans le Cyclops® chez les enfants atteints de mucoviscidose.

Objectif : Les principaux objectifs sont d'étudier les propriétés pharmacocinétiques de la tobramycine DP via le Cyclops® à différentes doses chez les enfants atteints de mucoviscidose, ainsi que la tolérance locale.

Conception de l'étude : Étude monocentrique, monocentrique ascendante, à dose unique.

Population étudiée : 10 patients atteints de mucoviscidose, âgés de 6 à 18 ans.

Principaux paramètres/critères de l'étude : Les paramètres pharmacocinétiques suivants seront calculés : dose réelle (dose moins le reste dans l'inhalateur après l'inhalation), ASC0-12 (aire sous la courbe de 0 à 12 h), Cmax (concentration plasmatique maximale), Tmax ( jusqu'à la concentration plasmatique maximale), Ka (constante du taux d'absorption), T1/2 el (demi-vie d'élimination terminale), CL/F (clairance après administration pulmonaire (F = biodisponibilité)). La tolérabilité locale de DP Tobramycin est déterminée en notant les événements indésirables, en particulier la toux, et la mesure de la fonction pulmonaire.

Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à la relation de groupe : la population cible de cette étude est constituée d'enfants âgés de 6 à 18 ans, car aucune information n'est disponible pour l'inhalation de tobramycine à l'aide du Cyclops® dans cette population. De plus, en particulier pour les enfants atteints de mucoviscidose, un traitement plus facile à utiliser et moins long peut améliorer leur qualité de vie. Les enfants participant à cette étude recevront des instructions avant d'utiliser le DPI et leur débit inspiratoire sera testé. Après chaque dose test, des échantillons de sérum seront prélevés avec une tache de sang séchée par piqûre au doigt. Pour étudier la sécurité, des tests de la fonction pulmonaire seront effectués avant et 15, 30 et 90 minutes après l'inhalation et la survenue d'événements indésirables sera notée. La tobramycine est un médicament homologué pour le traitement de l'infection chronique à P. aeruginosa chez les patients FK âgés de 6 ans et plus. L'inhalation de tobramycine s'est avérée efficace et sûre dans plusieurs études. L'inhalation de poudre sèche de tobramycine via le Cyclops® a été évaluée chez des adultes atteints de bronchectasie non FK. Dans cette étude, une bonne corrélation entre la dose de médicament et la concentration sérique a été obtenue chez les adultes, et l'inhalation de tobramycine en poudre sèche via le Cyclope s'est avérée sûre, seule une légère toux liée à la tobramycine a été signalée une fois.