DPI-Tobra-Kind Cyclops® hos børn med cystisk fibrose

Begrundelse: Cystisk fibrose er den mest almindelige livsforkortende autosomal recessive sygdom blandt kaukasiske befolkninger. Det er en kronisk fremadskridende sygdom, der forårsager forringelse af lungefunktionen og også af generel tilstand. Selvom det er en multisystemsygdom, er den primære dødsårsag respirationssvigt, som følge af kronisk lungeinfektion.

Pseudomonas aeruginosa er det fremherskende patogen. Tilstedeværelsen af ​​P. aeruginosa hos patienter med CF er en ugunstig prognostisk indikator og er forbundet med accelereret lungevævsdestruktion og tab af lungefunktion, hvilket efterfølgende fører til øget morbiditet og dødelighed. Forebyggelse, begrænsning og behandling af kronisk infektion med P. aeruginosa er derfor afgørende i behandlingen af ​​CF for at forbedre overlevelse og livskvalitet.

I øjeblikket modtager de fleste børn med CF, som er koloniseret med P. aeruginosa, inhaleret tobramycin hver anden måned, for det meste ved brug af en forstøver. Dette leveringssystem har imidlertid flere ulemper. For eksempel er selve forstøveren og rengøringen af ​​forstøveren tidskrævende. Dette lægger en stor byrde på en CF-patient, især for børn, hvilket vil påvirke compliance og kvalitet af inhalation negativt og dermed bringe effektiv behandling i fare. Terapi med en (engangs) tørpulverinhalator (DPI) er mindre tidskrævende. Udover dette medfører forstøvning risikoen for auto-geninfektion af patienten (kontamination af forstøvningsvæske og/eller anordning). Andre mere tekniske ulemper ved forstøvning er en lav lungeaflejring og forurening med tobramycin i det omgivende miljø. Med en effektiv DPI kan der opnås en tre til seks gange højere lungeaflejring sammenlignet med en forstøver. Forstøvet tobramycin bruges mest i rutineplejen, men nogle gange bruges en DPI, for eksempel Podhaler®. Selvom dispersionsadfærden af ​​disse tørre pulversystemer ofte er god, gør ingeniørprocesserne produkterne dyre, og de høje hjælpestoffraktioner gør de inhalerede pulverdoser høje. Da disse enheder ikke er til engangsbrug, er der desuden risiko for udvikling af bakteriel resistens i enheden. Ved siden af ​​dette er tobramycins hygroskopiske natur en risiko for god spredning, når en brugt DPI opbevares uhensigtsmæssigt. I denne situation bliver pulverrester i inhalatoren klistrede eller endda flydende, når de absorberer fugt fra luften. Der findes én engangs-DPI for tobramycin, kaldet Cyclops®, men denne DPI er endnu ikke registreret til børn med CF. Efterforskerne vil derfor undersøge tørpulvertobramycin (DP-tobramycin) i Cyclops® hos børn med CF.

Formål: Hovedformålet er at undersøge de farmakokinetiske egenskaber af DP tobramycin via Cyclops® ved forskellige doser hos børn med CF, sammen med den lokale tolerabilitet.

Undersøgelsesdesign: Enkeltcenter, enkelt opstigende, enkeltdosisundersøgelse.

Undersøgelsespopulation: 10 patienter med CF i alderen 6-18 år.

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter: Følgende farmakokinetiske parametre vil blive beregnet: faktisk dosis (dosis minus resten i inhalatoren efter inhalation), AUC0-12 (areal under kurven fra 0 - 12 timer), Cmax (maksimal plasmakoncentration), Tmax ( tid til maksimal plasmakoncentration), Ka (absorptionshastighedskonstant), T1/2 el (terminal eliminationshalveringstid), CL/F (clearance efter pulmonal administration (F= biotilgængelighed)). Lokal tolerabilitet af DP Tobramycin bestemmes ved at score bivirkninger, specifikt hoste og lungefunktionsmåling.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold: Målgruppen for denne undersøgelse består af børn i alderen 6-18 år, fordi der ikke er tilgængelig information om inhalation af tobramycin ved brug af Cyclops® i denne population. Specielt for børn med CF kan en mere nem at bruge og mindre tidskrævende behandling desuden forbedre deres livskvalitet. Børn, der deltager i denne undersøgelse, vil modtage instruktioner før brug af DPI, og deres inspiratoriske flow vil blive testet. Efter hver testdosis vil serumprøver blive opsamlet med tør blodplet via et fingerstik. For at undersøge sikkerheden vil der blive udført lungefunktionstest før og 15, 30 og 90 minutter efter inhalation, og forekomsten af ​​uønskede hændelser vil blive bedømt. Tobramycin er et registreret lægemiddel til behandling af kronisk P. aeruginosa-infektion hos CF-patienter på 6 år og ældre. Inhalation af tobramycin har vist sig at være effektiv og sikker i flere undersøgelser. Indånding af tørt pulver tobramycin via Cyclops® er blevet evalueret hos voksne med non-CF bronkiektasi. I denne undersøgelse blev der opnået en god lægemiddeldosis - serumkoncentrationskorrelation hos voksne, og tørpulver-tobramycin-inhalationen via Cyclops er fundet sikker med kun mild tobramycin-relateret hoste, der blev rapporteret én gang.