DPI-Tobra-Kind Cyclops® nei bambini con fibrosi cistica

Razionale: la fibrosi cistica è la più comune malattia autosomica recessiva che accorcia la vita tra le popolazioni caucasiche. È una malattia cronica progressiva che causa il deterioramento della funzione polmonare e anche delle condizioni generali. Sebbene sia una malattia multisistemica, la principale causa di morte è l'insufficienza respiratoria, derivante da un'infezione polmonare cronica.

Pseudomonas aeruginosa è il patogeno predominante. La presenza di P. aeruginosa nei pazienti con FC è un indicatore prognostico sfavorevole ed è associata ad un'accelerazione della distruzione del tessuto polmonare e alla perdita della funzione polmonare, portando successivamente ad un aumento della morbilità e della mortalità. Prevenire, limitare e trattare l'infezione cronica da P. aeruginosa è quindi fondamentale nella gestione della FC, per migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita.

Attualmente la maggior parte dei bambini con FC colonizzati da P. aeruginosa riceve tobramicina per via inalatoria a mesi alterni, principalmente mediante l'uso di un nebulizzatore. Questo sistema di consegna presenta tuttavia diversi svantaggi. Ad esempio, la nebulizzazione stessa e la pulizia del nebulizzatore richiedono molto tempo. Ciò comporta un onere elevato per un paziente CF, in particolare per i bambini, che influenzerà negativamente la compliance e la qualità dell'inalazione, compromettendo così un trattamento efficace. La terapia con un inalatore a polvere secca (DPI) (usa e getta) richiede meno tempo. Oltre a ciò, la nebulizzazione comporta il rischio di auto-reinfezione del paziente (contaminazione del liquido di nebulizzazione e/o del dispositivo). Altri svantaggi più tecnici della nebulizzazione sono un basso deposito polmonare e l'inquinamento con tobramicina nell'ambiente circostante. Con un DPI efficiente, è possibile ottenere una deposizione polmonare da tre a sei volte superiore rispetto a un nebulizzatore. La tobramicina nebulizzata è utilizzata maggiormente nelle cure di routine, ma a volte viene utilizzato un DPI, ad esempio il Podhaler®. Sebbene il comportamento di dispersione di questi sistemi di polvere secca sia spesso buono, i processi ingegneristici rendono i prodotti costosi e le elevate frazioni di eccipienti rendono elevate le dosi di polvere inalata. Inoltre, poiché questi dispositivi non sono usa e getta, esiste il rischio di sviluppo di resistenza batterica nel dispositivo. Accanto a questo c'è la natura igroscopica della tobramicina, un rischio per una buona dispersione quando un DPI usato viene conservato in modo inappropriato. In questa situazione i residui di polvere nell'inalatore diventano appiccicosi o addirittura liquefatti quando assorbono l'umidità dall'aria. È disponibile un DPI monouso per la tobramicina, chiamato Cyclops®, ma questo DPI non è ancora registrato per i bambini con FC. Gli investigatori studieranno quindi la tobramicina in polvere secca (DP tobramicina) nel Cyclops® nei bambini con FC.

Obiettivo: Gli obiettivi principali sono studiare le proprietà farmacocinetiche della DP tobramicina tramite Cyclops® a diversi dosaggi nei bambini con FC, insieme alla tollerabilità locale.

Disegno dello studio: singolo centro, singolo ascendente, studio a dose singola.

Popolazione in studio: 10 pazienti con FC, età 6 - 18 anni.

Principali parametri/endpoint dello studio: Verranno calcolati i seguenti parametri farmacocinetici: dose effettiva (dose meno il resto nell'inalatore dopo l'inalazione), AUC0-12 (area sotto la curva da 0 a 12 h), Cmax (concentrazione plasmatica massima), Tmax ( tempo alla massima concentrazione plasmatica), Ka (costante di velocità di assorbimento), T1/2 el (emivita di eliminazione terminale), CL/F (clearance dopo somministrazione polmonare (F= biodisponibilità)). La tollerabilità locale di DP Tobramycin è determinata valutando gli eventi avversi, in particolare la tosse e la misurazione della funzionalità polmonare.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, beneficio e parentela di gruppo: la popolazione target di questo studio è costituita da bambini di età compresa tra 6 e 18 anni, poiché non sono disponibili informazioni per l'inalazione di tobramicina utilizzando Cyclops® in questa popolazione. Inoltre, soprattutto per i bambini con FC, un trattamento più facile da usare e meno dispendioso in termini di tempo può migliorare la loro qualità di vita. I bambini che partecipano a questo studio riceveranno istruzioni prima di utilizzare il DPI e il loro flusso inspiratorio sarà testato. Dopo ogni dose di test, i campioni di siero verranno raccolti con macchie di sangue secco tramite una puntura del dito. Per indagare sulla sicurezza, verranno eseguiti test di funzionalità polmonare prima e 15, 30 e 90 minuti dopo l'inalazione e verrà valutato il verificarsi di eventi avversi. La tobramicina è un farmaco registrato per il trattamento dell'infezione cronica da P. aeruginosa nei pazienti CF di età pari o superiore a 6 anni. L'inalazione di tobramicina ha dimostrato di essere efficace e sicura in più studi. L'inalazione di polvere secca di tobramicina tramite Cyclops® è stata valutata in adulti con bronchiectasie non CF. In questo studio è stata ottenuta una buona dose di farmaco - correlazione della concentrazione sierica negli adulti e l'inalazione di polvere secca di tobramicina tramite Cyclops è stata trovata sicura con solo una lieve tosse correlata alla tobramicina è stata segnalata una volta.