DPI-Tobra-Kind Cyclops® bij kinderen met cystische fibrose

Achtergrond: Cystic fibrosis is de meest voorkomende levensverkortende autosomaal recessieve ziekte onder blanke bevolkingsgroepen. Het is een chronische progressieve ziekte die een verslechtering van de longfunctie en ook van de algemene toestand veroorzaakt. Hoewel het een multisysteemziekte is, is de primaire doodsoorzaak respiratoire insufficiëntie, als gevolg van chronische longinfectie.

Pseudomonas aeruginosa is de belangrijkste ziekteverwekker. De aanwezigheid van P. aeruginosa bij patiënten met CF is een ongunstige prognostische indicator en wordt in verband gebracht met versnelde vernietiging van longweefsel en verlies van longfunctie, wat vervolgens leidt tot verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Het voorkomen, beperken en behandelen van chronische infectie met P. aeruginosa is daarom cruciaal bij de behandeling van CF, om de overleving en de kwaliteit van leven te verbeteren.

Momenteel krijgen de meeste kinderen met CF die gekoloniseerd zijn met P. aeruginosa om de maand geïnhaleerde tobramycine, meestal met behulp van een vernevelaar. Dit afleversysteem heeft echter verschillende nadelen. Zo is het vernevelen zelf en het schoonmaken van de vernevelaar tijdrovend. Dit vormt een zware belasting voor een CF-patiënt, vooral voor kinderen, wat een negatieve invloed zal hebben op de therapietrouw en de kwaliteit van de inhalatie, waardoor een effectieve behandeling in gevaar komt. Therapie met een (disposable) dry powder inhaler (DPI) is minder tijdrovend. Daarnaast brengt verneveling het risico met zich mee van auto-herinfectie van de patiënt (besmetting van vernevelvloeistof en/of apparaat). Andere, meer technische nadelen van verneveling zijn een geringe longafzetting en vervuiling met tobramycine in de omgeving. Met een efficiënte DPI kan een drie tot zes keer hogere longdepositie worden verkregen in vergelijking met een vernevelaar. Vernevelde tobramycine wordt het meest gebruikt in de routinezorg, maar soms wordt een DPI gebruikt, bijvoorbeeld de Podhaler®. Hoewel het verspreidingsgedrag van deze droogpoedersystemen vaak goed is, maken de technische processen de producten duur en maken de hoge hulpstoffenfracties de geïnhaleerde poederdoses hoog. Bovendien bestaat er een risico op ontwikkeling van bacteriële resistentie in het apparaat, omdat deze apparaten niet wegwerpbaar zijn. Daarnaast vormt de hygroscopische aard van tobramycine een risico voor een goede verspreiding wanneer een gebruikte DPI verkeerd wordt bewaard. In deze situatie worden poederresten in de inhalator plakkerig of zelfs vloeibaar wanneer ze vocht uit de lucht absorberen. Er is één wegwerp-DPI voor tobramycine beschikbaar, de Cyclops® genaamd, maar deze DPI is nog niet geregistreerd voor kinderen met CF. De onderzoekers gaan daarom droog poeder tobramycine (DP tobramycine) onderzoeken in de Cyclops® bij kinderen met CF.

Doelstelling: De belangrijkste doelstellingen zijn het onderzoeken van de farmacokinetische eigenschappen van DP tobramycine via de Cyclops® bij verschillende doseringen bij kinderen met CF, samen met de lokale verdraagbaarheid.

Onderzoeksopzet: onderzoek in één centrum, enkelvoudig oplopend, enkelvoudige dosis.

Studiepopulatie: 10 patiënten met CF, leeftijd 6 - 18 jaar.

Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten: De volgende farmacokinetische parameters zullen worden berekend: werkelijke dosis (dosis minus rest in inhalator na inhalatie), AUC0-12 (gebied onder de curve van 0 - 12 uur), Cmax (maximale plasmaconcentratie), Tmax ( tijd tot maximale plasmaconcentratie), Ka (constante absorptiesnelheid), T1/2 el (terminale eliminatiehalfwaardetijd), CL/F (klaring na pulmonale toediening (F= biologische beschikbaarheid)). De lokale verdraagbaarheid van DP Tobramycin wordt bepaald door het scoren van bijwerkingen, met name hoesten, en longfunctiemeting.

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan deelname, voordeel en groepsgerelateerdheid: Doelpopulatie van deze studie bestaat uit kinderen van 6-18 jaar, omdat er geen informatie beschikbaar is voor inhalatie van tobramycine met behulp van de Cyclops® bij deze populatie. Bovendien kan met name voor kinderen met CF een gebruiksvriendelijkere en minder tijdrovende behandeling hun kwaliteit van leven verbeteren. Kinderen die deelnemen aan dit onderzoek krijgen instructies voordat ze de DPI gebruiken en hun inspiratoire flow wordt getest. Na elke testdosis worden serummonsters afgenomen met een droge bloedvlek via een vingerprik. Om de veiligheid te onderzoeken, worden longfunctietesten uitgevoerd vóór en 15, 30 en 90 minuten na inhalatie en wordt het optreden van bijwerkingen gescoord. Tobramycine is een geregistreerd geneesmiddel voor de behandeling van chronische P. aeruginosa-infectie bij CF-patiënten van 6 jaar en ouder. In meerdere onderzoeken is bewezen dat inhalatie van tobramycine effectief en veilig is. Tobramycine-inhalatie van droog poeder via de Cyclops® is geëvalueerd bij volwassenen met niet-CF-bronchiëctasie. In deze studie werd een goede correlatie tussen geneesmiddeldosis en serumconcentratie verkregen bij volwassenen, en de inhalatie van droog poeder van tobramycine via de Cyclops is veilig bevonden, waarbij slechts één keer een milde tobramycinegerelateerde hoest werd gemeld.