DPI-Tobra-Kind Cyclops® bei Kindern mit Mukoviszidose

Begründung: Mukoviszidose ist die häufigste lebensverkürzende autosomal-rezessive Erkrankung in der kaukasischen Bevölkerung. Es handelt sich um eine chronisch fortschreitende Erkrankung, die zu einer Verschlechterung der Lungenfunktion und des Allgemeinzustandes führt. Obwohl es sich um eine Multisystemerkrankung handelt, ist die Haupttodesursache Atemversagen, das aus einer chronischen Lungeninfektion resultiert.

Pseudomonas aeruginosa ist der vorherrschende Erreger. Das Vorhandensein von P. aeruginosa bei Patienten mit CF ist ein ungünstiger prognostischer Indikator und ist mit einer beschleunigten Zerstörung des Lungengewebes und einem Verlust der Lungenfunktion verbunden, was in der Folge zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität führt. Die Prävention, Begrenzung und Behandlung einer chronischen Infektion mit P. aeruginosa ist daher für die Behandlung von CF von entscheidender Bedeutung, um das Überleben und die Lebensqualität zu verbessern.

Derzeit erhalten die meisten Kinder mit CF, die mit P. aeruginosa besiedelt sind, alle zwei Monate inhalatives Tobramycin, meistens mit einem Vernebler. Dieses Abgabesystem hat jedoch mehrere Nachteile. Beispielsweise ist die Verneblung selbst und die Reinigung des Verneblers zeitaufwändig. Dies bedeutet eine hohe Belastung für einen CF-Patienten, insbesondere für Kinder, was sich negativ auf die Compliance und die Qualität der Inhalation auswirkt und dadurch eine wirksame Behandlung gefährdet. Die Therapie mit einem (Einweg-)Trockenpulverinhalator (DPI) ist weniger zeitaufwändig. Außerdem birgt die Verneblung das Risiko einer Auto-Reinfektion des Patienten (Kontamination der Verneblungsflüssigkeit und/oder des Geräts). Weitere eher technische Nachteile der Verneblung sind eine geringe Lungendeposition und die Belastung der Umgebung mit Tobramycin. Mit einem effizienten DPI kann eine drei- bis sechsfach höhere Lungendeposition im Vergleich zu einem Vernebler erzielt werden. Vernebeltes Tobramycin wird am häufigsten in der Routineversorgung verwendet, aber manchmal wird ein DPI verwendet, zum Beispiel der Podhaler®. Obwohl das Dispergierverhalten dieser Trockenpulversysteme oft gut ist, machen die technischen Prozesse die Produkte teuer und die hohen Hilfsstoffanteile machen die inhalativen Pulverdosen hoch. Da es sich bei diesen Geräten nicht um Wegwerfartikel handelt, besteht außerdem das Risiko einer bakteriellen Resistenzentwicklung im Gerät. Daneben ist die hygroskopische Natur von Tobramycin ein Risiko für eine gute Dispergierung, wenn ein gebrauchtes DPI unsachgemäß gelagert wird. In dieser Situation werden Pulverrückstände im Inhalator klebrig oder verflüssigen sich sogar, wenn sie Feuchtigkeit aus der Luft aufnehmen. Es gibt einen Einweg-DPI für Tobramycin namens Cyclops®, aber dieser DPI ist noch nicht für Kinder mit CF zugelassen. Die Forscher werden daher Trockenpulver-Tobramycin (DP-Tobramycin) im Cyclops® bei Kindern mit CF untersuchen.

Ziel: Die Hauptziele sind die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften von DP-Tobramycin über den Cyclops® in verschiedenen Dosierungen bei Kindern mit CF zusammen mit der lokalen Verträglichkeit.

Studiendesign: Single-Center, einfach aufsteigend, Einzeldosis-Studie.

Studienpopulation: 10 Patienten mit CF im Alter von 6 bis 18 Jahren.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Die folgenden pharmakokinetischen Parameter werden berechnet: tatsächliche Dosis (Dosis minus Rest im Inhalator nach Inhalation), AUC0–12 (Fläche unter der Kurve von 0–12 h), Cmax (maximale Plasmakonzentration), Tmax ( Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration), Ka (Konstante der Resorptionsrate), T1/2 el (terminale Eliminationshalbwertszeit), CL/F (Clearance nach pulmonaler Verabreichung (F = Bioverfügbarkeit)). Die lokale Verträglichkeit von DP Tobramycin wird durch die Bewertung unerwünschter Ereignisse, insbesondere Husten, und Lungenfunktionsmessung bestimmt.

Art und Umfang der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenbezug: Die Zielgruppe dieser Studie sind Kinder im Alter von 6 bis 18 Jahren, da keine Informationen zur Inhalation von Tobramycin mit dem Cyclops® in dieser Population vorliegen. Darüber hinaus kann insbesondere für Kinder mit CF eine einfacher anzuwendende und weniger zeitaufwändige Behandlung ihre Lebensqualität verbessern. Kinder, die an dieser Studie teilnehmen, erhalten Anweisungen, bevor sie den DPI verwenden, und ihr Inspirationsfluss wird getestet. Nach jeder Testdosis werden Serumproben mit einem trockenen Blutfleck durch einen Stich in den Finger entnommen. Zur Untersuchung der Unbedenklichkeit werden Lungenfunktionstests vor und 15, 30 und 90 Minuten nach der Inhalation durchgeführt und das Auftreten unerwünschter Ereignisse gezählt. Tobramycin ist ein zugelassenes Medikament zur Behandlung der chronischen P.-aeruginosa-Infektion bei CF-Patienten ab 6 Jahren. Die Inhalation von Tobramycin hat sich in mehreren Studien als wirksam und sicher erwiesen. Die Inhalation von Trockenpulver-Tobramycin über den Cyclops® wurde bei Erwachsenen mit Nicht-CF-Bronchiektasen untersucht. In dieser Studie wurde bei Erwachsenen eine gute Korrelation zwischen Arzneimitteldosis und Serumkonzentration erzielt, und die Inhalation von Tobramycin in Form von Trockenpulver über den Cyclops wurde als sicher befunden, wobei nur einmal über leichten Tobramycin-bedingten Husten berichtet wurde.