DPI-Tobra-Kind Cyclops® hos barn med cystisk fibrose

Begrunnelse: Cystisk fibrose er den vanligste livsforkortende autosomal recessive sykdommen blant kaukasiske populasjoner. Det er en kronisk progressiv sykdom som forårsaker forverring av lungefunksjonen, og også av allmenntilstand. Selv om det er en multisystemsykdom, er den primære dødsårsaken respirasjonssvikt, som følge av kronisk lungeinfeksjon.

Pseudomonas aeruginosa er det dominerende patogenet. Tilstedeværelsen av P. aeruginosa hos pasienter med CF er en ugunstig prognostisk indikator og er assosiert med akselerert ødeleggelse av lungevev og tap av lungefunksjon, som deretter fører til økt morbiditet og dødelighet. Å forebygge, begrense og behandle kronisk infeksjon med P. aeruginosa er derfor avgjørende i behandlingen av CF, for å forbedre overlevelse og livskvalitet.

For tiden mottar de fleste barn med CF som er kolonisert med P. aeruginosa inhalert tobramycin annenhver måned, hovedsakelig ved bruk av forstøver. Dette leveringssystemet har imidlertid flere ulemper. For eksempel er selve forstøveren og rengjøringen av forstøveren tidkrevende. Dette legger en høy belastning på en CF-pasient, spesielt for barn, noe som vil påvirke etterlevelsen og kvaliteten på inhalasjonen negativt, og dermed sette effektiv behandling i fare. Terapi med en (engangs) tørrpulverinhalator (DPI) er mindre tidkrevende. Foruten dette medfører forstøver risikoen for auto-re-infeksjon av pasienten (kontaminering av forstøvervæske og/eller utstyr). Andre mer tekniske ulemper ved nebulisering er lav lungeavsetning og forurensning med tobramycin i miljøet rundt. Med en effektiv DPI kan en tre til seks ganger høyere lungeavsetning sammenlignet med en forstøver. Nebulisert tobramycin brukes mest i rutinepleie, men noen ganger brukes en DPI, for eksempel Podhaler®. Selv om dispersjonsadferden til disse tørre pulversystemene ofte er god, gjør ingeniørprosessene produktene dyre, og de høye hjelpestofffraksjonene gjør de inhalerte pulverdosene høye. Videre fordi disse enhetene ikke er til engangsbruk, er det en risiko for utvikling av bakteriell resistens i enheten. Ved siden av dette er tobramycins hygroskopiske natur en risiko for god spredning når en brukt DPI oppbevares på feil måte. I denne situasjonen blir pulverrester i inhalatoren klissete eller til og med flytende når de absorberer fuktighet fra luften. Det er én disponibel DPI for tobramycin tilgjengelig, kalt Cyclops®, men denne DPI er ikke registrert for barn med CF ennå. Etterforskerne vil derfor undersøke tørt pulver tobramycin (DP tobramycin) i Cyclops® hos barn med CF.

Mål: Hovedmålene er å undersøke de farmakokinetiske egenskapene til DP tobramycin via Cyclops® ved forskjellige doser hos barn med CF, sammen med den lokale toleransen.

Studiedesign: Enkeltsenter, enkelt stigende, enkeltdosestudie.

Studiepopulasjon: 10 pasienter med CF, alder 6 - 18 år.

Hovedstudieparametere/endepunkter: Følgende farmakokinetiske parametere vil bli beregnet: faktisk dose (dose minus resten i inhalatoren etter inhalering), AUC0-12 (areal under kurven fra 0 - 12 timer), Cmax (maksimal plasmakonsentrasjon), Tmax ( tid til maksimal plasmakonsentrasjon), Ka (absorpsjonshastighetskonstant), T1/2 el (terminal eliminasjonshalveringstid), CL/F (clearance etter pulmonal administrering (F= biotilgjengelighet)). Lokal tolerabilitet av DP Tobramycin bestemmes ved å skåre bivirkninger, spesielt hoste og lungefunksjonsmåling.

Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilhørighet: Målpopulasjonen for denne studien består av barn i alderen 6-18 år, fordi det ikke er tilgjengelig informasjon for inhalasjon av tobramycin ved bruk av Cyclops® i denne populasjonen. Spesielt for barn med CF kan dessuten en mer enkel å bruke og mindre tidkrevende behandling forbedre livskvaliteten deres. Barn som deltar i denne studien vil motta instruksjoner før bruk av DPI, og inspirasjonsstrømmen deres vil bli testet. Etter hver testdose vil serumprøver tas med tørr blodflekk via et fingerstikk. For å undersøke sikkerheten vil lungefunksjonstester bli utført før og 15, 30 og 90 minutter etter inhalasjon og forekomsten av uønskede hendelser vil bli skåret. Tobramycin er et registrert legemiddel for behandling av kronisk P. aeruginosa-infeksjon hos CF-pasienter fra 6 år og eldre. Inhalering av tobramycin har vist seg å være effektiv og trygg i flere studier. Inhalasjon av tørt pulver av tobramycin via Cyclops® har blitt evaluert hos voksne med ikke-CF bronkiektasi. I denne studien ble det oppnådd en god medikamentdose-serumkonsentrasjonskorrelasjon hos voksne, og tørrpulver-tobramycin-inhalasjonen via Cyclops har blitt funnet trygt med kun mild tobramycin-relatert hoste som ble rapportert én gang.