DPI-Tobra-Kind Cyclops® u dzieci z mukowiscydozą

Uzasadnienie: Mukowiscydoza jest najczęstszą autosomalną recesywną chorobą skracającą życie wśród populacji rasy kaukaskiej. Jest to przewlekła, postępująca choroba powodująca pogorszenie czynności płuc, a także stanu ogólnego. Chociaż jest to choroba wieloukładowa, główną przyczyną śmierci jest niewydolność oddechowa wynikająca z przewlekłego zakażenia płuc.

Dominującym patogenem jest Pseudomonas aeruginosa. Obecność P. aeruginosa u pacjentów z mukowiscydozą jest niekorzystnym wskaźnikiem prognostycznym i wiąże się z przyspieszoną destrukcją tkanki płucnej i utratą funkcji płuc, prowadząc w konsekwencji do zwiększonej zachorowalności i śmiertelności. Zapobieganie, ograniczanie i leczenie przewlekłego zakażenia P. aeruginosa ma zatem kluczowe znaczenie w leczeniu mukowiscydozy, aby poprawić przeżywalność i jakość życia.

Obecnie większość dzieci z mukowiscydozą skolonizowanych przez P. aeruginosa otrzymuje co drugi miesiąc wziewnie tobramycynę, głównie za pomocą nebulizatora. Ten system dostarczania ma jednak kilka wad. Na przykład sama nebulizacja i czyszczenie nebulizatora jest czasochłonne. Stanowi to duże obciążenie dla pacjenta z mukowiscydozą, zwłaszcza w przypadku dzieci, co negatywnie wpływa na przestrzeganie zaleceń i jakość inhalacji, zagrażając tym samym skutecznemu leczeniu. Terapia za pomocą (jednorazowego) inhalatora proszkowego (DPI) jest mniej czasochłonna. Poza tym nebulizacja niesie ze sobą ryzyko auto-reinfekcji pacjenta (zanieczyszczenie płynu do nebulizacji i/lub urządzenia). Inne, bardziej techniczne wady nebulizacji to małe osadzanie się w płucach i zanieczyszczenie tobramycyną w otaczającym środowisku. Dzięki wydajnemu DPI można uzyskać od trzech do sześciu razy większą depozycję w płucach w porównaniu z nebulizatorem. Tobramycyna w nebulizacji jest najczęściej stosowana w rutynowej opiece, ale czasami stosuje się DPI, na przykład Podhaler®. Chociaż zachowanie dyspersji tych systemów suchego proszku jest często dobre, procesy inżynieryjne powodują, że produkty są drogie, a wysokie frakcje substancji pomocniczych powodują, że wdychane dawki proszku są wysokie. Ponadto, ponieważ te urządzenia nie są jednorazowego użytku, istnieje ryzyko rozwoju oporności bakterii w urządzeniu. Oprócz tego higroskopijny charakter tobramycyny stwarza ryzyko dobrej dyspersji, gdy zużyty DPI jest przechowywany w niewłaściwy sposób. W tej sytuacji pozostałości proszku w inhalatorze stają się lepkie lub nawet upłynniają się, gdy wchłaniają wilgoć z powietrza. Dostępny jest jeden jednorazowy DPI dla tobramycyny, zwany Cyclops®, ale ten DPI nie jest jeszcze zarejestrowany dla dzieci z mukowiscydozą. Badacze będą zatem badać tobramycynę w postaci suchego proszku (DP tobramycyna) w Cyclops® u dzieci z mukowiscydozą.

Cel: Głównym celem jest zbadanie właściwości farmakokinetycznych DP tobramycyny za pośrednictwem Cyclops® w różnych dawkach u dzieci z mukowiscydozą, wraz z miejscową tolerancją.

Projekt badania: jednoośrodkowe, jedno rosnące, badanie z pojedynczą dawką.

Populacja badana: 10 pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 6 do 18 lat.

Główne parametry badania/punkty końcowe: Zostaną obliczone następujące parametry farmakokinetyczne: rzeczywista dawka (dawka minus pozostałość w inhalatorze po inhalacji), AUC0-12 (pole pod krzywą od 0 do 12 h), Cmax (maksymalne stężenie w osoczu), Tmax ( czas do maksymalnego stężenia w osoczu), Ka (stała szybkości wchłaniania), T1/2 el (okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji), CL/F (klirens po podaniu dopłucnym (F= biodostępność)). Miejscową tolerancję DP Tobramycyny określa się na podstawie oceny zdarzeń niepożądanych, w szczególności kaszlu, oraz pomiaru czynności płuc.

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyści i powiązanie z grupą: Grupa docelowa tego badania składa się z dzieci w wieku od 6 do 18 lat, ponieważ nie ma dostępnych informacji dotyczących inhalacji tobramycyny przy użyciu Cyclops® w tej populacji. Ponadto, zwłaszcza w przypadku dzieci z mukowiscydozą, łatwiejsze w użyciu i mniej czasochłonne leczenie może poprawić jakość ich życia. Dzieci uczestniczące w tym badaniu otrzymają instrukcje przed użyciem DPI, a ich przepływ wdechowy zostanie przetestowany. Po każdej dawce testowej próbki surowicy będą pobierane z suchej plamki krwi przez nakłucie palca. W celu zbadania bezpieczeństwa zostaną przeprowadzone testy czynności płuc przed i 15, 30 i 90 minut po inhalacji oraz ocenione zostanie występowanie zdarzeń niepożądanych. Tobramycyna jest zarejestrowanym lekiem do leczenia przewlekłego zakażenia P. aeruginosa u pacjentów z mukowiscydozą w wieku 6 lat i starszych. W wielu badaniach udowodniono, że inhalacja tobramycyny jest skuteczna i bezpieczna. Inhalacja suchego proszku tobramycyny przez Cyclops® została oceniona u dorosłych z rozstrzeniami oskrzeli innymi niż CF. W tym badaniu uzyskano dobrą korelację dawki leku ze stężeniem w surowicy u dorosłych, a inhalacja suchego proszku tobramycyny przez Cyklopa została uznana za bezpieczną, przy czym odnotowano tylko jeden łagodny kaszel związany z tobramycyną.