DPI-Tobra-Kind Cyclops® hos barn med cystisk fibros

Motivering: Cystisk fibros är den vanligaste livsförkortande autosomal recessiva sjukdomen bland kaukasiska populationer. Det är en kronisk progressiv sjukdom som orsakar försämring av lungfunktionen och även allmäntillståndet. Även om det är en multisystemsjukdom är den primära dödsorsaken andningssvikt, till följd av kronisk lunginfektion.

Pseudomonas aeruginosa är den dominerande patogenen. Närvaron av P. aeruginosa hos patienter med CF är en ogynnsam prognostisk indikator och är associerad med accelererad lungvävnadsdestruktion och förlust av lungfunktion, vilket leder till ökad sjuklighet och mortalitet. Att förebygga, begränsa och behandla kronisk infektion med P. aeruginosa är därför avgörande i behandlingen av CF, för att förbättra överlevnaden och livskvaliteten.

För närvarande får de flesta barn med CF som är koloniserade med P. aeruginosa inhalerat tobramycin varannan månad, mestadels genom användning av en nebulisator. Detta leveranssystem har emellertid flera nackdelar. Till exempel är själva nebuliseringen och rengöringen av nebulisatorn tidskrävande. Detta lägger en hög börda på en CF-patient, särskilt för barn, vilket kommer att negativt påverka följsamheten och kvaliteten på inandningen och därigenom äventyra effektiv behandling. Behandling med en (engångs) torrpulverinhalator (DPI) är mindre tidskrävande. Utöver detta medför nebulisering risken för automatisk återinfektion av patienten (kontamination av nebuliseringsvätska och/eller anordning). Andra mer tekniska nackdelar med nebulisering är låg lungdeposition och förorening med tobramycin i den omgivande miljön. Med en effektiv DPI kan en tre till sex gånger högre lungavlagring jämfört med en nebulisator erhållas. Nebuliserat tobramycin används mest i rutinvård, men ibland används en DPI, till exempel Podhaler®. Även om dispersionsbeteendet hos dessa torra pulversystem ofta är bra, gör ingenjörsprocesserna produkterna dyra, och de höga excipientfraktionerna gör de inhalerade pulverdoserna höga. Eftersom dessa anordningar inte är av engångstyp, finns det dessutom en risk för utveckling av bakteriell resistens i anordningen. Utöver detta är tobramycins hygroskopiska karaktär en risk för god spridning när en använd DPI lagras på ett olämpligt sätt. I denna situation blir pulverrester i inhalatorn klibbiga eller till och med flytande när de absorberar fukt från luften. Det finns en engångs-DPI för tobramycin tillgänglig, kallad Cyclops®, men denna DPI är inte registrerad för barn med CF ännu. Utredarna kommer därför att undersöka torrt pulvertobramycin (DP-tobramycin) i Cyclops® hos barn med CF.

Mål: Huvudsyftet är att undersöka de farmakokinetiska egenskaperna hos DP-tobramycin via Cyclops® vid olika doser hos barn med CF, tillsammans med den lokala tolerabiliteten.

Studiedesign: Enkelcenter, enkelstigande, enkeldosstudie.

Studiepopulation: 10 patienter med CF, ålder 6 - 18 år.

Huvudstudieparametrar/endpoints: Följande farmakokinetiska parametrar kommer att beräknas: faktisk dos (dos minus återstoden i inhalatorn efter inhalation), AUC0-12 (area under kurvan från 0 - 12 timmar), Cmax (maximal plasmakoncentration), Tmax ( tid till maximal plasmakoncentration), Ka (absorptionshastighetskonstant), T1/2 el (terminal halveringstid för eliminering), CL/F (clearance efter pulmonell administrering (F= biotillgänglighet)). Lokal tolerabilitet av DP Tobramycin bestäms genom att poängsätta biverkningar, speciellt hosta och lungfunktionsmätning.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna som är förknippade med deltagande, nytta och gruppsläktskap: Målgruppen för denna studie består av barn i åldrarna 6-18 år, eftersom ingen information finns tillgänglig för inhalation av tobramycin med Cyclops® i denna population. Dessutom, särskilt för barn med CF, kan en mer lättanvänd och mindre tidskrävande behandling förbättra deras livskvalitet. Barn som deltar i denna studie kommer att få instruktioner innan de använder DPI och deras inandningsflöde kommer att testas. Efter varje testdos kommer serumprover att samlas in med torr blodfläck via ett fingerstick. För att undersöka säkerheten kommer lungfunktionstester att utföras före och 15, 30 och 90 minuter efter inhalation och förekomsten av biverkningar kommer att bedömas. Tobramycin är ett registrerat läkemedel för behandling av kronisk P. aeruginosa-infektion hos CF-patienter från 6 år och äldre. Inandning av tobramycin har visat sig vara effektiv och säker i flera studier. Inandning av torrt pulver av tobramycin via Cyclops® har utvärderats hos vuxna med icke-CF bronkiektasi. I denna studie erhölls en bra läkemedelsdos - serumkoncentrationskorrelation hos vuxna, och tobramycin-inhalationen av torrt pulver via Cyclops har befunnits säkert med endast mild tobramycinrelaterad hosta rapporterades en gång.