DPI-Tobra-Kind Cyclops® у детей с кистозным фиброзом

Обоснование: кистозный фиброз является наиболее распространенным аутосомно-рецессивным заболеванием, сокращающим продолжительность жизни, среди населения европеоидной расы. Это хроническое прогрессирующее заболевание, вызывающее ухудшение функции легких, а также общего состояния. Хотя это мультисистемное заболевание, основной причиной смерти является дыхательная недостаточность, возникающая в результате хронической легочной инфекции.

Преобладающим возбудителем является синегнойная палочка. Наличие P. aeruginosa у больных муковисцидозом является неблагоприятным прогностическим признаком и связано с ускоренной деструкцией легочной ткани и потерей функции легких, что в последующем приводит к повышению заболеваемости и смертности. Таким образом, профилактика, ограничение и лечение хронической инфекции, вызванной P. aeruginosa, имеет решающее значение в лечении муковисцидоза для улучшения выживаемости и качества жизни.

В настоящее время большинство детей с муковисцидозом, колонизированных P. aeruginosa, получают ингаляции тобрамицина раз в два месяца, в основном с помощью небулайзера. Однако эта система доставки имеет несколько недостатков. Например, само распыление и очистка распылителя требуют много времени. Это ложится тяжелым бременем на пациента с муковисцидозом, особенно на детей, что негативно влияет на соблюдение режима и качество ингаляции, тем самым ставя под угрозу эффективность лечения. Терапия с помощью (одноразового) порошкового ингалятора (ИСП) занимает меньше времени. Кроме того, небулайзер несет в себе риск повторного аутоинфекции пациента (загрязнение жидкости для распыления и/или устройства). Другими техническими недостатками распыления являются низкое осаждение в легких и загрязнение окружающей среды тобрамицином. При эффективном DPI можно получить в три-шесть раз большее отложение в легких по сравнению с небулайзером. Распыляемый тобрамицин чаще всего используется в рутинной помощи, но иногда используется DPI, например, Podhaler®. Хотя диспергирование этих сухих порошковых систем часто является хорошим, технологические процессы делают продукты дорогими, а высокое содержание наполнителей делает дозы вдыхаемого порошка высокими. Кроме того, поскольку эти устройства не являются одноразовыми, существует риск развития в них бактериальной резистентности. Кроме того, гигроскопичность тобрамицина создает риск хорошей дисперсии при неправильном хранении использованного DPI. В этой ситуации остатки порошка в ингаляторе становятся липкими или даже сжижаются при поглощении влаги из воздуха. Существует один одноразовый DPI для тобрамицина, который называется Cyclops®, но этот DPI еще не зарегистрирован для детей с муковисцидозом. Поэтому исследователи будут исследовать сухой порошок тобрамицина (тобрамицин DP) в Cyclops® у детей с муковисцидозом.

Цель: основные задачи заключаются в изучении фармакокинетических свойств тобрамицина DP через Cyclops® в различных дозировках у детей с муковисцидозом, а также местной переносимости.

Дизайн исследования: одноцентровое, однократное восходящее исследование с однократной дозой.

Исследуемая популяция: 10 пациентов с муковисцидозом в возрасте от 6 до 18 лет.

Основные параметры/конечные точки исследования. Будут рассчитываться следующие фармакокинетические параметры: фактическая доза (доза минус остаток в ингаляторе после ингаляции), AUC0-12 (площадь под кривой от 0 до 12 ч), Cmax (максимальная концентрация в плазме), Tmax ( время достижения максимальной концентрации в плазме), Ka (константа скорости всасывания), T1/2 el (конечный период полувыведения), CL/F (клиренс после легочного введения (F = биодоступность)). Местная переносимость тобрамицина DP определяется путем оценки нежелательных явлений, особенно кашля, и измерения функции легких.

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе: Целевая группа этого исследования состоит из детей в возрасте 6-18 лет, поскольку нет информации об ингаляции тобрамицина с помощью Cyclops® в этой группе. Более того, особенно для детей с муковисцидозом более простое в использовании и менее затратное по времени лечение может улучшить качество их жизни. Дети, участвующие в этом исследовании, получат инструкции перед использованием DPI, и их поток вдоха будет протестирован. После каждой тестовой дозы образцы сыворотки будут собираться с сухой каплей крови через прокол пальца. Для изучения безопасности будут проводиться тесты функции легких до и через 15, 30 и 90 минут после ингаляции, а также будет оцениваться возникновение нежелательных явлений. Тобрамицин является зарегистрированным препаратом для лечения хронической инфекции, вызванной P. aeruginosa, у пациентов с муковисцидозом в возрасте 6 лет и старше. Ингаляция тобрамицина доказала свою эффективность и безопасность в многочисленных исследованиях. Вдыхание сухого порошка тобрамицина через Cyclops® оценивалось у взрослых с бронхоэктазами, не связанными с муковисцидозом. В этом исследовании у взрослых была получена хорошая корреляция между дозой препарата и концентрацией в сыворотке, а ингаляция сухого порошка тобрамицина с помощью Cyclops была признана безопасной, при этом сообщалось только о легком кашле, связанном с тобрамицином.