DPI-Tobra-Kind Cyclops® lapsille, joilla on kystinen fibroosi

Perustelut: Kystinen fibroosi on yleisin elämää lyhentävä autosomaalinen resessiivinen sairaus valkoihoisissa populaatioissa. Se on krooninen etenevä sairaus, joka aiheuttaa keuhkojen toiminnan ja myös yleiskunnon heikkenemistä. Vaikka kyseessä on monisysteemisairaus, pääasiallinen kuolinsyy on kroonisesta keuhkoinfektiosta johtuva hengitysvajaus.

Pseudomonas aeruginosa on vallitseva taudinaiheuttaja. P. aeruginosan esiintyminen CF-potilailla on epäsuotuisa prognostinen indikaattori, ja se liittyy kiihtyneeseen keuhkokudoksen tuhoutumiseen ja keuhkojen toiminnan menettämiseen, mikä johtaa lisääntyneeseen sairastumiseen ja kuolleisuuteen. P. aeruginosan kroonisen infektion ehkäisy, rajoittaminen ja hoito on siksi ratkaisevan tärkeää CF:n hoidossa eloonjäämisen ja elämänlaadun parantamiseksi.

Tällä hetkellä useimmat CF-lapset, jotka ovat kolonisoineet P. aeruginosaa, saavat inhaloitavaa tobramysiiniä joka toinen kuukausi, enimmäkseen käyttämällä sumutinta. Tällä jakelujärjestelmällä on kuitenkin useita haittoja. Esimerkiksi itse sumuttaminen ja sumuttimen puhdistaminen vievät aikaa. Tämä asettaa CF-potilaalle suuren taakan, erityisesti lapsille, mikä vaikuttaa negatiivisesti hoitomyöntyvyyteen ja sisäänhengityksen laatuun, mikä vaarantaa tehokkaan hoidon. Hoito (kertakäyttöisellä) kuivajauheinhalaattorilla (DPI) vie vähemmän aikaa. Tämän lisäksi sumutukseen liittyy riski potilaan automaattisesta uudelleeninfektiosta (sumutusnesteen ja/tai laitteen kontaminaatiosta). Muita sumutuksen teknisempiä haittoja ovat vähäinen kertymä keuhkoihin ja tobramysiinin aiheuttama saastuminen ympäröivässä ympäristössä. Tehokkaan DPI:n avulla voidaan saavuttaa 3-6 kertaa suurempi keuhkojen kerrostuminen sumuttimeen verrattuna. Nebulisoitua tobramysiiniä käytetään useimmiten rutiinihoidossa, mutta joskus käytetään DPI:tä, esimerkiksi Podhaler®-laitetta. Vaikka näiden kuivajauhejärjestelmien dispergointikäyttäytyminen on usein hyvä, tekniset prosessit tekevät tuotteista kalliita ja suuret täyteainefraktiot nostavat sisäänhengitetyt jauheannokset korkeiksi. Lisäksi koska nämä laitteet eivät ole kertakäyttöisiä, laitteessa on bakteeriresistenssin kehittymisen riski. Tämän lisäksi tobramysiinin hygroskooppisuus on riski hyvälle leviämiselle, kun käytettyä DPI:tä säilytetään väärin. Tässä tilanteessa inhalaattorin jauhejäämät tahmeutuvat tai jopa nesteytyvät, kun ne imevät kosteutta ilmasta. Tobramysiinille on saatavilla yksi kertakäyttöinen DPI, nimeltään Cyclops®, mutta tätä DPI:tä ei ole vielä rekisteröity CF-lapsille. Siksi tutkijat tutkivat kuivajauhetta tobramysiiniä (DP-tobramysiini) Cyclops®-valmisteessa lapsilla, joilla on CF.

Tavoite: Päätavoitteena on tutkia DP-tobramysiinin farmakokineettisiä ominaisuuksia Cyclopsin® kautta eri annoksilla CF-lapsilla sekä paikallista siedettävyyttä.

Tutkimussuunnitelma: Yksi keskus, yksi nouseva, yksiannostutkimus.

Tutkimuspopulaatio: 10 CF-potilasta, ikä 6-18 vuotta.

Tärkeimmät tutkimusparametrit/päätepisteet: Seuraavat farmakokineettiset parametrit lasketaan: todellinen annos (annos miinus inhalaattorin jäljellä oleva osa inhalaation jälkeen), AUC0-12 (käyrän alla oleva pinta-ala 0 - 12 h), Cmax (maksimi plasmapitoisuus), Tmax ( aika plasman huippupitoisuuteen), Ka (absorptionopeusvakio), T1/2 el (terminaalinen eliminaation puoliintumisaika), CL/F (puhdistuma keuhkoihin annon jälkeen (F = biologinen hyötyosuus)). DP-tobramysiinin paikallinen siedettävyys määritetään pisteyttämällä haittatapahtumat, erityisesti yskä, ja keuhkojen toimintamittaukset.

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmiin liittyvän taakan ja riskien luonne ja laajuus: Tämän tutkimuksen kohderyhmä koostuu 6–18-vuotiaista lapsista, koska tobramysiinin inhalaatiosta Cyclopsin® avulla ei ole saatavilla tietoja tässä populaatiossa. Lisäksi varsinkin CF-lapsille helpompi käyttää ja vähemmän aikaa vievä hoito voi parantaa heidän elämänlaatuaan. Tähän tutkimukseen osallistuvat lapset saavat ohjeet ennen DPI:n käyttöä ja heidän sisäänhengitysvirtauksensa testataan. Jokaisen testiannoksen jälkeen seeruminäytteet otetaan kuivalla veripisteellä sormenpistolla. Turvallisuuden tutkimiseksi keuhkojen toimintakokeet tehdään ennen ja 15, 30 ja 90 minuuttia sen jälkeen, ja haittatapahtumien esiintyminen pisteytetään. Tobramysiini on rekisteröity lääke kroonisen P. aeruginosa -infektion hoitoon 6-vuotiailla ja sitä vanhemmilla CF-potilailla. Tobramysiinin hengittäminen on osoittautunut tehokkaaksi ja turvalliseksi useissa tutkimuksissa. Tobramysiinin kuivajauheinhalaatiota Cyclopsin® kautta on arvioitu aikuisilla, joilla on ei-CF-keuhkoputkentulehdus. Tässä tutkimuksessa saatiin hyvä lääkeannoksen ja seerumin pitoisuuden korrelaatio aikuisilla, ja kuivajauheen tobramysiinin inhalaatio Cyclopsin kautta on todettu turvalliseksi, ja vain lievä tobramysiiniin liittyvä yskä raportoitiin kerran.