PK, PD, innocuité et tolérabilité des schémas posologiques multiples de MT-3724 avec gemcitabine et oxaliplatine pour le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

1. Être correctement informé de l'étude et consentir pleinement à la participation, comme démontré en signant le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure de dépistage.
2. Être âgé de ≥ 18 ans à la date de signature du formulaire de consentement éclairé.

3. Avoir un LNH à cellules B récidivant ou réfractaire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait bénéficier d'un traitement MT-3724 + GEMOX. Au moins une rechute histologiquement documentée de LNH, par :

   1. Biopsie de la moelle osseuse (la FNA n'est pas acceptable) ou
   2. Biopsie excisionnelle des ganglions lymphatiques ou
   3. Biopsie au trocart de tout organe impliqué (FNA non acceptable)
   4. L'histologie CD20-positive doit avoir été confirmée à tout moment au cours de l'évolution de la maladie du LNH et documentée dans les antécédents médicaux
   5. Si aucune histologie n'est disponible après une rechute, l'investigateur peut consulter le moniteur médical pour discuter si le patient peut être inclus
4. Tous les sous-types de LNH à cellules B peuvent être pris en compte pour la partie 1 (escalade de dose MT-3724). Seul le DLBCL histologiquement documenté (y compris l'histologie mixte) peut être pris en compte pour la partie 2 (cohorte d'expansion).

5. Avoir reçu tous les traitements approuvés pour le LNH qui s'appliquent au patient de l'avis du médecin traitant.

   1. Les patients réfractaires au traitement sont éligibles.
   2. Les patients qui ont progressé après la thérapie CAR T-cell sont également éligibles.

6. Avoir une maladie mesurable selon la classification de Lugano pour le LNH

   1. > 1,5 cm de diamètre le plus long (LDi) pour les ganglions lymphatiques
   2. > 1 cm LDi pour la maladie extranodale
7. Avoir un score de performance ECOG ≤2.

8. Avoir une fonction adéquate de la moelle osseuse, telle que déterminée par :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3 et
   2. Numération plaquettaire ≥50 000 mm³

9. Avoir une fonction rénale adéquate, évaluée par la clairance de la créatinine (CLcr) comme étant ≥ 50 mL/min, mesurée ou estimée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault. .

   un. À la discrétion de l'investigateur, une CLcr estimée calculée < 50 mL/min peut être vérifiée par le DFGe sur la base de la collecte d'urine sur 24 heures. Les sujets avec un DFG ≥ 50 mL/min seront éligibles quel que soit le résultat estimé de la CLcr.

10. Avoir une fonction hépatique adéquate, telle que déterminée par :

    1. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, ou ≤ 3 x LSN pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert et
    2. Aspartate aminotransférase (AST) ≤3 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN si atteinte hépatique) et
    3. Alanine aminotransférase (ALT) ≤3 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN si atteinte hépatique).

11. Avoir une coagulation adéquate, telle que déterminée par :

    1. INR ou PT ≤1,5 ​​x LSN
    2. aPTT ≤1,5 ​​x LSN

12. Avoir une albumine sérique adéquate, déterminée par :

    un. Albumine ≥ 3,0 g/dL

13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif pendant la période de dépistage dans les 72 heures précédant le début du traitement. Les femmes non aptes à procréer sont des femmes ménopausées ou stérilisées de façon permanente (par exemple, occlusion des trompes, hystérectomie, salpingectomie bilatérale).

14. Les sujets en âge de procréer et leurs partenaires doivent s'engager soit à s'abstenir continuellement de rapports hétérosexuels, soit à utiliser une méthode contraceptive fiable entre la signature du consentement éclairé et jusqu'à 6 mois après la dernière dose de MT-3724 ou de GEMOX. L'investigateur ou un associé désigné doit conseiller le sujet sur la manière d'obtenir une contraception adéquate. Les méthodes de contraception suivantes peuvent être considérées comme adéquates

    1. Préservatifs (masculins ou féminins) avec ou sans agent spermicide ;
    2. Diaphragme ou cape cervicale avec spermicide;
    3. Dispositif intra-utérin;
    4. Contraception à base d'hormones : utilisation établie de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ;
    5. Vraie abstinence;
    6. La vasectomie est une méthode acceptable pour un sujet masculin ou le partenaire masculin d'un sujet féminin.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents ou signes actuels de maladie néoplasique histologiquement distincte du LNH, à l'exception du carcinome cervical in situ, des tumeurs superficielles non invasives de la vessie, du cancer de la peau non mélanome de stade I-II traité curativement ou de tout autre cancer antérieur traité curativement> 2 ans avant le début de traitement.
2. Preuve actuelle de métastases cérébrales ou vertébrales nouvelles ou en croissance lors du dépistage.
3. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques dans les 180 jours précédant le début du traitement.
4. Preuve actuelle de maladie aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte.
5. Preuve actuelle de la toxicité de grade CTCAE> 1 (sauf pour la perte de cheveux et les toxicités
6. Preuve actuelle d'une récupération incomplète de la chirurgie avant le début du traitement, ou d'une chirurgie planifiée à tout moment de l'étude jusqu'à la visite EoT, à l'exception des interventions électives mineures jugées acceptables par l'investigateur.
7. Antécédents ou preuves actuelles d'infection ou de plaie significative (grade CTCAE ≥ 2) dans les 4 semaines précédant le début du traitement.
8. Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou grave, y compris un infarctus du myocarde ou une angine de poitrine instable dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, une insuffisance cardiaque congestive de classe II de la New York Heart Association (NYHA) ou supérieure, des arythmies graves nécessitant des médicaments pour le traitement, une maladie péricardique cliniquement significative , ou l'amylose cardiaque peut ne pas être inscrit.
9. Patients ayant des antécédents connus d'abus de drogues ou de toute maladie neurologique, psychiatrique, endocrinienne, métabolique, immunologique, hépatique ou rénale chronique (y compris des antécédents de syndrome hémolytique et urémique) qui, de l'avis de l'investigateur, affecterait négativement la participation à l'étude.
10. Patients atteints d'hépatite C active connue, de VIH ou d'antécédents actuels d'hépatite B
11. Femmes enceintes ou allaitantes
12. Antécédents ou preuves actuelles d'hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou preuves actuelles d'hypersensibilité nécessitant des doses systémiques de stéroïdes ≥ 20 mg/jour Équivalent de prednisone

13. A reçu n'importe quelle quantité de traitement par AcM anti-CD20 dans les périodes suivantes avant le début du traitement

    1. Rituximab (Rituxan®) : 84 jours ; si un sujet a reçu du rituximab dans les 37 semaines précédant le début du traitement, alors un taux sérique de rituximab doit être négatif (<500 ng/mL) à la période de sélection
    2. Obinutuzumab (Gazyva®) : 184 jours
    3. Ofatumumab (Arzerra®) : 88 jours
14. A reçu un traitement pour le LNH (à l'exception des Mab anti-CD20 énumérés ci-dessus) dans les 4 semaines précédant le début du traitement
15. Tout traitement médicamenteux expérimental à partir de 4 semaines ou 5 demi-vies de l'agent avant le début du traitement, selon la plus longue des deux, jusqu'à la visite EoT

16. A reçu une radiothérapie sur des lésions tumorales qui seraient choisies comme lésions cibles (maladie mesurable) dans les 4 semaines précédant le début du traitement, à moins que la lésion ne présente une progression objective entre la radiothérapie et le dépistage selon la classification de Lugano pour le LNH.

    un. La radiothérapie palliative des lésions non cibles est autorisée à la discrétion de l'investigateur après consultation du moniteur médical et du promoteur.

17. A reçu des vaccins dans les 28 jours suivant le début du traitement, ou susceptibles de nécessiter des vaccins à tout moment depuis le début du traitement jusqu'à 28 jours après la dernière dose de MT-3724. Le vaccin antigrippal injectable (inactivé ou recombinant) est autorisé à la discrétion de l'investigateur
18. A reçu des modulateurs immunitaires systémiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement, y compris, mais sans s'y limiter, des corticostéroïdes systémiques > 20 mg/jour d'équivalent prednisone, de la cyclosporine et du tacrolimus. Les corticostéroïdes en prémédication et les AINS sont autorisés.
19. A reçu un traitement médicamenteux expérimental dans les 4 semaines ou dans les 5 demi-vies de l'agent thérapeutique avant le début du traitement, selon la plus longue des deux, jusqu'à la visite EoT