PK, PD, sicurezza e tollerabilità di regimi a dosi multiple di MT-3724 con gemcitabina e oxaliplatino per il trattamento di pazienti con linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

1. Essere adeguatamente informato sullo studio e acconsentire pienamente alla partecipazione, come dimostrato firmando il modulo di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening.
2. Avere un'età ≥18 anni alla data di firma del modulo di consenso informato.

3. Avere NHL a cellule B recidivante o refrattario che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe trarre beneficio dalla terapia MT-3724 + GEMOX. Almeno una recidiva istologicamente documentata di NHL, da:

   1. Biopsia del midollo osseo (FNA non è accettabile) o
   2. Biopsia linfonodale escissionale o
   3. Biopsia del nucleo di qualsiasi organo coinvolto (FNA non accettabile)
   4. L'istologia CD20-positiva deve essere stata confermata in qualsiasi momento durante il decorso della malattia NHL e documentata nell'anamnesi
   5. Se non è disponibile alcuna istologia dopo una ricaduta, l'investigatore può consultare il monitor medico per discutere se il paziente può essere incluso
4. Tutti i sottotipi di NHL a cellule B possono essere presi in considerazione per la Parte 1 (incremento della dose MT-3724). Solo il DLBCL documentato istologicamente (inclusa l'istologia mista) può essere preso in considerazione per la Parte 2 (coorte di espansione).

5. Avere ricevuto tutte le terapie approvate per NHL che sono applicabili per il paziente secondo il parere del medico curante.

   1. Sono ammessi i pazienti refrattari al trattamento.
   2. Sono ammissibili anche i pazienti che sono progrediti dopo la terapia con cellule T CAR.

6. Avere una malattia misurabile secondo la classificazione di Lugano per NHL

   1. > 1,5 cm di diametro più lungo (LDi) per i linfonodi
   2. >1 cm LDi per malattia extranodale
7. Avere un punteggio di performance ECOG di ≤2.

8. Avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo, come determinato da:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000/mm3 e
   2. Conta piastrinica ≥50.000 mm³

9. Avere una funzionalità renale adeguata, valutata dalla clearance della creatinina (CLcr) ≥ 50 ml/min, misurata o stimata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault. .

   UN. A discrezione dello sperimentatore, la CLcr stimata calcolata < 50 ml/min può essere verificata come eGFR in base alla raccolta delle urine delle 24 ore. I soggetti con GFR ≥50 ml/min saranno idonei indipendentemente dal risultato CLcr stimato.

10. Avere una funzione epatica adeguata, come determinato da:

    1. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN, o ≤3 x ULN per soggetti con Sindrome di Gilbert e
    2. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN se interessamento epatico) e
    3. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN se interessamento epatico).

11. Avere una coagulazione adeguata, come determinato da:

    1. INR o PT ≤1,5 ​​x ULN
    2. aPTT ≤1,5 ​​x ULN

12. Avere un'albumina sierica adeguata, come determinato da:

    UN. Albumina ≥ 3,0 g/dL

13. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo durante il periodo di screening entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento. Le donne non potenzialmente riproduttive sono soggetti di sesso femminile in postmenopausa o permanentemente sterilizzati (ad esempio, occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale).

14. I soggetti con potenziale riproduttivo e i loro partner devono accettare di astenersi continuamente da rapporti eterosessuali o di utilizzare un metodo di controllo delle nascite affidabile tra la firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di MT-3724 o GEMOX. Lo sperimentatore o un associato designato dovrebbe consigliare il soggetto su come ottenere un'adeguata contraccezione. I seguenti metodi di controllo delle nascite possono essere considerati adeguati

    1. Preservativi (maschili o femminili) con o senza agente spermicida;
    2. Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida;
    3. Dispositivo intrauterino;
    4. Contraccezione a base di ormoni: uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati;
    5. Vera astinenza;
    6. La vasectomia è un metodo accettabile per un soggetto maschio o per il partner maschio di un soggetto femmina.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi o evidenza attuale di malattia neoplastica istologicamente distinta dal NHL ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, tumori della vescica superficiali non invasivi, carcinoma cutaneo non melanoma di stadio I-II trattato in modo curativo o qualsiasi altro tumore precedente trattato in modo curativo > 2 anni prima dell'inizio del trattamento.
2. Prove attuali di metastasi cerebrali o spinali nuove o in crescita durante lo screening.
3. Storia di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche entro 180 giorni prima dell'inizio del trattamento.
4. Prove attuali di malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica.
5. Prove attuali di tossicità di Grado CTCAE >1 (eccetto per la caduta dei capelli e quelle tossicità
6. Evidenza attuale di recupero incompleto dall'intervento chirurgico prima dell'inizio del trattamento o intervento chirurgico pianificato in qualsiasi momento durante lo studio fino alla visita EoT, ad eccezione di interventi elettivi minori ritenuti accettabili dallo sperimentatore.
7. Anamnesi o evidenza attuale di infezione o ferita significativa (grado CTCAE ≥2) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.
8. Pazienti con malattie cardiovascolari non controllate o gravi, inclusi infarto miocardico o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), aritmie gravi che richiedono farmaci per il trattamento, malattia pericardica clinicamente significativa , o l'amiloidosi cardiaca potrebbero non essere arruolati.
9. Pazienti con una storia nota di abuso di droghe o qualsiasi malattia cronica neurologica, psichiatrica, endocrina, metabolica, immunologica, epatica o renale (inclusa una storia di sindrome emolitico-uremica) che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbe influire negativamente sulla partecipazione allo studio.
10. Pazienti con epatite C attiva nota, HIV o una storia attuale di epatite B
11. Donne in gravidanza o allattamento
12. Anamnesi o evidenza attuale di ipersensibilità a qualsiasi farmaco in studio, o evidenza attuale di ipersensibilità che richieda dosi sistemiche di steroidi ≥20 mg/die Prednisone equivalente

13. - Ha ricevuto una qualsiasi quantità di terapia MAb anti-CD20 nei seguenti periodi prima dell'inizio del trattamento

    1. Rituximab (Rituxan®): 84 giorni; se un soggetto aveva ricevuto rituximab entro 37 settimane prima dell'inizio del trattamento, allora un livello sierico di rituximab deve essere negativo (<500 ng/mL) durante il periodo di screening
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 giorni
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 giorni
14. Terapia ricevuta per NHL (eccetto Mab anti-CD20 sopra elencati) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento
15. Qualsiasi trattamento farmacologico sperimentale da 4 settimane o 5 emivite dell'agente prima dell'inizio del trattamento, a seconda di quale sia il periodo più lungo, fino alla visita EoT

16. Radioterapia ricevuta su lesioni tumorali che sarebbero state scelte come lesioni bersaglio (malattia misurabile) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, a meno che la lesione non mostrasse una progressione obiettiva tra la radioterapia e lo screening secondo la classificazione di Lugano per NHL.

    UN. La radioterapia palliativa su lesioni non bersaglio è consentita a discrezione dello sperimentatore dopo aver consultato il Medical Monitor e lo sponsor.

17. - Ricevuto qualsiasi vaccino entro 28 giorni dall'inizio del trattamento, o probabile che richieda vaccini in qualsiasi momento dall'inizio del trattamento fino a 28 giorni dopo l'ultima dose di MT-3724. Il vaccino antinfluenzale iniettabile (inattivato o ricombinante) è consentito a discrezione dello sperimentatore
18. - Ricevuti immunomodulatori sistemici entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento, inclusi ma non limitati a corticosteroidi sistemici >20 mg/die di prednisone equivalente, ciclosporina e tacrolimus. Sono consentiti i corticosteroidi per la premedicazione e i FANS.
19. Ricevuto qualsiasi trattamento farmacologico sperimentale entro 4 settimane o entro 5 emivite dell'agente terapeutico prima dell'inizio del trattamento, a seconda di quale sia il periodo più lungo, fino alla visita EoT