PK, PD, Segurança e Tolerabilidade de Regimes de Múltiplas Doses de MT-3724 com Gemcitabina e Oxaliplatina para o Tratamento de Pacientes com Linfoma Não-Hodgkin Recidivante/Refratário Difuso de Grandes Células B

Critério de inclusão:

1. Ser adequadamente informado sobre o estudo e consentir totalmente com a participação, conforme demonstrado pela assinatura do formulário de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem.
2. Ter idade ≥18 anos na data de assinatura do formulário de consentimento informado.

3. Ter LNH de células B recidivante ou refratário que, na opinião do investigador, poderia se beneficiar da terapia MT-3724+GEMOX. Pelo menos uma recidiva de NHL documentada histologicamente, por:

   1. Biópsia de medula óssea (FNA não é aceitável) ou
   2. Biópsia excisional de linfonodo ou
   3. Biópsia central de qualquer órgão envolvido (PAAF inaceitável)
   4. A histologia positiva para CD20 deve ter sido confirmada a qualquer momento durante o curso da doença do LNH e documentada no histórico médico
   5. Se nenhuma histologia estiver disponível após qualquer recidiva, o investigador pode consultar o monitor médico para discutir se o paciente pode ser incluído
4. Todos os subtipos de NHL de células B podem ser considerados para a Parte 1 (escalonamento de dose MT-3724). Apenas DLBCL documentado histologicamente (incluindo histologia mista) pode ser considerado para a Parte 2 (coorte de expansão).

5. Recebeu todas as terapias aprovadas para NHL que são aplicáveis ​​ao paciente na opinião do médico assistente.

   1. Os pacientes refratários ao tratamento são elegíveis.
   2. Os pacientes que progrediram após a terapia com células CAR T também são elegíveis.

6. Ter doença mensurável pela classificação de Lugano para NHL

   1. >1,5 cm de diâmetro mais longo (LDi) para linfonodos
   2. >1 cm LDi para doença extranodal
7. Ter pontuação de desempenho ECOG de ≤2.

8. Ter função adequada da medula óssea, conforme determinado por:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.000/mm3 e
   2. Contagem de plaquetas ≥50.000 mm³

9. Ter função renal adequada, avaliada pelo clearance de creatinina (CLcr) ≥ 50 mL/min, medido ou estimado pela fórmula de Cockcroft-Gault. .

   a. A critério do investigador, CLcr estimado calculado de < 50mL/min pode ser verificado eGFR com base na coleta de urina de 24 horas. Indivíduos com GFR ≥50 mL/min serão elegíveis independentemente do resultado CLcr estimado.

10. Ter função hepática adequada, conforme determinado por:

    1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, ou ≤3 x LSN para indivíduos com Síndrome de Gilbert e
    2. Aspartato aminotransferase (AST) ≤3 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN se envolvimento hepático) e
    3. Alanina aminotransferase (ALT) ≤3 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN em caso de envolvimento hepático).

11. Ter coagulação adequada, conforme determinado por:

    1. INR ou PT ≤1,5 ​​x LSN
    2. aPTT ≤1,5 ​​x LSN

12. Ter albumina sérica adequada, conforme determinado por:

    a. Albumina ≥ 3,0 g/dL

13. As mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo durante o período de triagem até 72 horas antes do início do tratamento. Mulheres sem potencial reprodutivo são mulheres na pós-menopausa ou esterilizadas permanentemente (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral).

14. Sujeitos com potencial reprodutivo e seus parceiros devem concordar em abster-se continuamente de relações heterossexuais ou usar um método confiável de controle de natalidade entre a assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose de MT-3724 ou GEMOX. O investigador ou um associado designado deve aconselhar o sujeito sobre como obter uma contracepção adequada. Os seguintes métodos de controle de natalidade podem ser considerados adequados

    1. Preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem agente espermicida;
    2. Diafragma ou capuz cervical com espermicida;
    3. Dispositivo intrauterino;
    4. Contracepção hormonal: uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados;
    5. Verdadeira abstinência;
    6. A vasectomia é um método aceitável para um sujeito do sexo masculino ou parceiro masculino de um sujeito do sexo feminino.

Critério de exclusão:

1. História ou evidência atual de doença neoplásica histologicamente distinta do LNH, exceto carcinoma cervical in situ, tumores superficiais não invasivos da bexiga, câncer de pele não melanoma de estágio I-II tratado curativamente ou qualquer outro câncer anterior tratado curativamente > 2 anos antes do início da doença tratamento.
2. Evidência atual de metástases cerebrais ou espinhais novas ou crescentes durante a triagem.
3. Histórico de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas até 180 dias antes do início do tratamento.
4. Evidência atual de Doença do Enxerto versus Hospedeiro aguda ou crônica.
5. Evidência atual de toxicidade de Grau CTCAE > 1 (exceto para perda de cabelo e essas toxicidades
6. Evidência atual de recuperação incompleta da cirurgia antes do início do tratamento ou cirurgia planejada a qualquer momento durante o estudo até a Visita EoT, exceto pequenas intervenções eletivas consideradas aceitáveis ​​pelo investigador.
7. Histórico ou evidência atual de infecção significativa (grau CTCAE ≥2) ou ferida dentro de 4 semanas antes do início do tratamento.
8. Pacientes com doença cardiovascular não controlada ou grave, incluindo infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, New York Heart Association (NYHA) Classe II ou maior insuficiência cardíaca congestiva, arritmias graves que requerem medicação para tratamento, doença pericárdica clinicamente significativa , ou amiloidose cardíaca não pode ser incluída.
9. Pacientes com histórico conhecido de abuso de drogas ou qualquer doença crônica neurológica, psiquiátrica, endócrina, metabólica, imunológica, hepática ou renal (incluindo histórico de síndrome hemolítico-urêmica) que, na opinião do investigador, afetaria adversamente a participação no estudo.
10. Pacientes com hepatite C ativa conhecida, HIV ou história atual de hepatite B
11. Mulheres que estão grávidas ou amamentando
12. Histórico ou evidência atual de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou evidência atual de hipersensibilidade que requeira doses de esteroides sistêmicos ≥20 mg/dia Equivalente a prednisona

13. Recebeu qualquer quantidade de terapia anti-CD20 MAb nos seguintes períodos antes do início do tratamento

    1. Rituximabe (Rituxan®): 84 dias; se um indivíduo recebeu rituximabe dentro de 37 semanas antes do início do tratamento, o nível sérico de rituximabe deve ser negativo (<500 ng/mL) no período de triagem
    2. Obinutuzumabe (Gazyva®): 184 dias
    3. Ofatumumabe (Arzerra®): 88 dias
14. Recebeu terapia para LNH (exceto Mab anti-CD20 listado acima) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento
15. Qualquer tratamento medicamentoso experimental de 4 semanas ou 5 meias-vidas do agente antes do início do tratamento, o que for mais longo, até a Visita EoT

16. Recebeu radioterapia para lesões tumorais que seriam escolhidas como lesões-alvo (doença mensurável) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento, a menos que a lesão apresentasse progressão objetiva entre a radioterapia e a triagem de acordo com a Classificação de Lugano para LNH.

    a. A radioterapia paliativa para lesões não-alvo é permitida a critério do investigador após consulta com o Monitor Médico e patrocinador.

17. Recebeu qualquer vacina dentro de 28 dias após o início do tratamento ou provavelmente precisará de vacinas a qualquer momento desde o início do tratamento até 28 dias após a última dose de MT-3724. A vacina injetável contra a gripe (inativada ou recombinante) é permitida a critério do investigador
18. Recebeu imunomoduladores sistêmicos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento, incluindo, entre outros, corticosteroides sistêmicos >20 mg/dia de equivalente prednisona, ciclosporina e tacrolimus. Corticosteróides para pré-medicação e AINEs são permitidos.
19. Recebeu qualquer tratamento medicamentoso experimental dentro de 4 semanas ou dentro de 5 meias-vidas do agente terapêutico antes do início do tratamento, o que for mais longo, até a Visita EoT