PK, PD, veiligheid en verdraagbaarheid van meervoudige dosisregimes van MT-3724 met gemcitabine en oxaliplatine voor de behandeling van patiënten met gerecidiveerd/refractair diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin-lymfoom

Inclusiecriteria:

1. Voldoende geïnformeerd zijn over het onderzoek en volledig instemmen met deelname, zoals blijkt uit het ondertekenen van het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier voorafgaand aan een screeningprocedure.
2. ≥18 jaar oud zijn op de datum van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming.

3. Recidiverende of refractaire B-cel NHL hebben die, naar de mening van de onderzoeker, baat zou kunnen hebben bij MT-3724 + GEMOX-therapie. Ten minste één histologisch gedocumenteerde terugval van NHL, door:

   1. Beenmergbiopsie (FNA is niet acceptabel) of
   2. Excisie-lymfeklierbiopsie of
   3. Kernbiopsie van een betrokken orgaan (FNA niet acceptabel)
   4. CD20-positieve histologie moet op elk moment tijdens het ziekteverloop van de NHL zijn bevestigd en gedocumenteerd in de medische geschiedenis
   5. Als er na een terugval geen histologie beschikbaar is, kan de onderzoeker de medische monitor raadplegen om te bespreken of de patiënt kan worden opgenomen
4. Alle subtypes van B-cel NHL kunnen worden overwogen voor deel 1 (dosisescalatie MT-3724). Alleen histologisch gedocumenteerde DLBCL (inclusief gemengde histologie) komt in aanmerking voor Deel 2 (uitbreidingscohort).

5. Alle goedgekeurde therapieën voor NHL hebben gekregen die naar het oordeel van de behandelend arts van toepassing zijn op de patiënt.

   1. Patiënten die ongevoelig zijn voor behandeling komen in aanmerking.
   2. Patiënten die vooruitgang hebben geboekt na CAR T-celtherapie komen ook in aanmerking.

6. Heb een meetbare ziekte volgens de Lugano-classificatie voor NHL

   1. >1,5 cm langste diameter (LDi) voor lymfeklieren
   2. >1 cm LDi voor extranodale ziekte
7. Een ECOG-prestatiescore van ≤2 hebben.

8. Een adequate beenmergfunctie hebben, zoals bepaald door:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.000/mm3 en
   2. Aantal bloedplaatjes ≥50.000 mm³

9. Een adequate nierfunctie hebben, beoordeeld aan de hand van de creatinineklaring (CLcr) als ≥ 50 ml/min, gemeten of geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-formule. .

   A. Naar goeddunken van de onderzoeker kan de berekende geschatte CLcr van < 50 ml/min worden geverifieerd op basis van de 24-uurs urineverzameling. Proefpersonen met GFR ≥50 ml/min komen in aanmerking, ongeacht het geschatte CLcr-resultaat.

10. Een adequate leverfunctie hebben, zoals bepaald door:

    1. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN, of ≤3 x ULN voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert en
    2. Aspartaataminotransferase (AST) ≤3 x ULN (of ≤ 5,0 x ULN als de lever betrokken is) en
    3. Alanineaminotransferase (ALAT) ≤3 x ULN (of ≤ 5,0 x ULN als de lever betrokken is).

11. Heb voldoende coagulatie, zoals bepaald door:

    1. INR of PT ≤1,5 ​​x ULN
    2. aPTT ≤1,5 ​​x ULN

12. Heb voldoende serumalbumine, zoals bepaald door:

    A. Albumine ≥ 3,0 g/dL

13. Vruchtbare vrouwen moeten tijdens de screeningsperiode binnen 72 uur voor aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Vrouwen die geen voortplantingsvermogen hebben, zijn vrouwelijke proefpersonen die postmenopauzaal zijn of permanent gesteriliseerd zijn (bijv. eileidersocclusie, hysterectomie, bilaterale salpingectomie).

14. Proefpersonen met reproductief potentieel en hun partners moeten ermee instemmen om zich ofwel voortdurend te onthouden van heteroseksuele gemeenschap of om een ​​betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken tussen het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming en tot 6 maanden na de laatste dosis MT-3724 of GEMOX. De onderzoeker of een aangewezen medewerker dient de proefpersoon te adviseren hoe adequate anticonceptie kan worden bereikt. De volgende anticonceptiemethoden kunnen als adequaat worden beschouwd

    1. Condooms (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder zaaddodend middel;
    2. Diafragma of pessarium met zaaddodend middel;
    3. Spiraaltje;
    4. Op hormonen gebaseerde anticonceptie: gevestigd gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden;
    5. Echte onthouding;
    6. Vasectomie is een acceptabele methode voor een mannelijke proefpersoon of mannelijke partner van een vrouwelijke proefpersoon.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van neoplastische ziekte die histologisch verschilt van NHL behalve cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige niet-invasieve blaastumoren, curatief behandelde stadium I-II niet-melanoom huidkanker, of enige andere eerdere kanker curatief behandeld >2 jaar voor het begin van behandeling.
2. Actueel bewijs van nieuwe of groeiende hersen- of wervelmetastasen tijdens screening.
3. Geschiedenis van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 180 dagen vóór aanvang van de behandeling.
4. Huidig ​​​​bewijs van acute of chronische graft-versus-host-ziekte.
5. Huidig ​​​​bewijs van CTCAE-graad> 1-toxiciteit (behalve haaruitval en die toxiciteiten
6. Actueel bewijs van onvolledig herstel van een operatie vóór de start van de behandeling, of een geplande operatie op enig moment tijdens het onderzoek tot het EoT-bezoek, behalve kleine electieve ingrepen die door de onderzoeker aanvaardbaar worden geacht.
7. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van significante (CTCAE-graad ≥2) infectie of wond binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling.
8. Patiënten met ongecontroleerde of ernstige cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger congestief hartfalen, ernstige aritmieën waarvoor medicatie nodig is voor behandeling, klinisch significante pericardiale ziekte of cardiale amyloïdose mag niet worden ingeschreven.
9. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van drugsmisbruik of een chronische neurologische, psychiatrische, endocriene, metabolische, immunologische, lever- of nierziekte (inclusief een voorgeschiedenis van hemolytisch-uremisch syndroom) die naar de mening van de onderzoeker de deelname aan het onderzoek nadelig zou beïnvloeden.
10. Patiënten met bekende actieve hepatitis C, HIV of een voorgeschiedenis van hepatitis B
11. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
12. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, of huidig ​​bewijs van overgevoeligheid waarvoor systemische steroïdedoses ≥20 mg/dag Prednison-equivalent nodig zijn

13. Enige hoeveelheid anti-CD20 MAb-therapie ontvangen binnen de volgende perioden vóór aanvang van de behandeling

    1. Rituximab (Rituxan®): 84 dagen; als een proefpersoon rituximab had gekregen binnen 37 weken voor aanvang van de behandeling, dan moet een serumrituximab-spiegel negatief zijn (<500 ng/ml) tijdens de screeningperiode
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 dagen
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 dagen
14. Kreeg therapie voor NHL (behalve anti-CD20 Mab hierboven vermeld) binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling
15. Elke experimentele behandeling met geneesmiddelen vanaf 4 weken of 5 halfwaardetijden van het middel vóór de start van de behandeling, afhankelijk van welke langer is, tot het EoT-bezoek

16. Radiotherapie ontvangen voor tumorlaesies die zouden worden gekozen als doellaesies (meetbare ziekte) binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling, tenzij de laesie objectieve progressie vertoonde tussen de radiotherapie en de screening volgens de Lugano-classificatie voor NHL.

    A. Palliatieve radiotherapie voor niet-doellaesies is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker na overleg met de medische monitor en sponsor.

17. Vaccins ontvangen binnen 28 dagen na het begin van de behandeling, of waarschijnlijk vaccins nodig hebben op enig moment vanaf het begin van de behandeling tot 28 dagen na de laatste dosis MT-3724. Injecteerbaar griepvaccin (geïnactiveerd of recombinant) is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker
18. Systemische immuunmodulatoren ontvangen binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling, waaronder maar niet beperkt tot systemische corticosteroïden >20 mg/dag prednison-equivalent, ciclosporine en tacrolimus. Corticosteroïden als premedicatie en NSAID's zijn toegestaan.
19. Kreeg een experimentele medicijnbehandeling binnen 4 weken of binnen 5 halfwaardetijden van het therapeutische middel vóór het begin van de behandeling, afhankelijk van welke langer is, tot EoT-bezoek