PK,PD,Bezpečnost a snášenlivost vícedávkových režimů MT-3724 s gemcitabinem a oxaliplatinou pro léčbu pacientů s relabujícím/refrakterním difuzním velkobuněčným B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1. Být adekvátně informován o studii a plně souhlasit s účastí, jak je prokázáno podpisem písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli screeningovým postupem.
2. Být ve věku ≥18 let v den podpisu formuláře informovaného souhlasu.

3. Mít relabující nebo refrakterní B-buněčný NHL, který by podle názoru výzkumníka mohl mít prospěch z terapie MT-3724+GEMOX. Alespoň jeden histologicky dokumentovaný relaps NHL:

   1. Biopsie kostní dřeně (FNA není přijatelná) popř
   2. Excizní biopsie lymfatických uzlin popř
   3. Základní biopsie jakéhokoli postiženého orgánu (FNA není přijatelná)
   4. CD20-pozitivní histologie musí být potvrzena kdykoli v průběhu onemocnění NHL a zdokumentována v anamnéze
   5. Pokud po jakémkoli relapsu není k dispozici histologie, může se zkoušející poradit s lékařským monitorem a prodiskutovat, zda lze pacienta zařadit
4. Všechny podtypy B-buněčného NHL mohou být brány v úvahu pro část 1 (eskalace dávky MT-3724). Pouze histologicky dokumentovaný DLBCL (včetně smíšené histologie) může být zvažován pro část 2 (expanzní kohorta).

5. Obdrželi jste všechny schválené terapie pro NHL, které jsou podle názoru ošetřujícího lékaře pro pacienta použitelné.

   1. Pacienti refrakterní na léčbu jsou způsobilí.
   2. Způsobilí jsou také pacienti, u kterých došlo po terapii T-buněk CAR k progresi.

6. Mít měřitelnou nemoc podle Luganské klasifikace pro NHL

   1. >1,5 cm nejdelší průměr (LDi) pro lymfatické uzliny
   2. >1 cm LDi pro extranodální onemocnění
7. Mít výkonnostní skóre ECOG ≤2.

8. Mít adekvátní funkci kostní dřeně, jak je určeno:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000/mm3 a
   2. Počet krevních destiček ≥50 000 mm³

9. Mít adekvátní funkci ledvin, hodnocenou clearance kreatininu (CLcr) ≥ 50 ml/min, měřenou nebo odhadnutou pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. .

   A. Podle uvážení zkoušejícího lze vypočítaný odhadovaný CLcr < 50 ml/min ověřit eGFR na základě 24hodinového sběru moči. Subjekty s GFR ≥50 ml/min budou způsobilé bez ohledu na odhadovaný výsledek CLcr.

10. Mají adekvátní funkci jater, jak je stanoveno:

    1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo ≤ 3 x ULN u subjektů s Gilbertovým syndromem a
    2. aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN při postižení jater) a
    3. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN při postižení jater).

11. Mít dostatečnou koagulaci, jak je stanoveno:

    1. INR nebo PT ≤ 1,5 x ULN
    2. aPTT ≤1,5 ​​x ULN

12. Mít adekvátní sérový albumin, jak je určeno:

    A. Albumin ≥ 3,0 g/dl

13. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test během období screeningu do 72 hodin před zahájením léčby. Ženy, které nemají reprodukční potenciál, jsou ženy, které jsou postmenopauzální nebo trvale sterilizované (např. tubární okluze, hysterektomie, bilaterální salpingektomie).

14. Subjekty s reprodukčním potenciálem a jejich partneři se musí mezi podpisem informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce MT-3724 nebo GEMOX dohodnout, že se buď trvale zdrží heterosexuálního styku, nebo použijí spolehlivou metodu antikoncepce. Zkoušející nebo určený spolupracovník by měl subjektu poradit, jak dosáhnout adekvátní antikoncepce. Následující metody antikoncepce lze považovat za adekvátní

    1. Kondomy (mužské nebo ženské) s nebo bez spermicidního činidla;
    2. Diafragma nebo cervikální čepice se spermicidem;
    3. Nitroděložní tělísko;
    4. Hormonální antikoncepce: Zavedené používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce;
    5. Skutečná abstinence;
    6. Vasektomie je přijatelný způsob pro mužského subjektu nebo mužského partnera ženského subjektu.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza nebo současný důkaz neoplastického onemocnění, které je histologicky odlišné od NHL, s výjimkou karcinomu děložního čípku in situ, povrchových neinvazivních nádorů močového měchýře, kurativně léčeného nemelanomového kožního karcinomu stadia I-II nebo jakéhokoli jiného předchozího karcinomu kurativního léčení > 2 roky před začátkem léčba.
2. Aktuální důkaz nových nebo rostoucích mozkových nebo míšních metastáz během screeningu.
3. Anamnéza alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk do 180 dnů před zahájením léčby.
4. Aktuální důkazy akutní nebo chronické reakce štěpu proti hostiteli.
5. Současné důkazy toxicity CTCAE stupně >1 (s výjimkou vypadávání vlasů a těchto toxicit
6. Současné důkazy o neúplném zotavení z chirurgického zákroku před zahájením léčby nebo plánovaného chirurgického zákroku kdykoli během studie až do návštěvy EoT, s výjimkou menších elektivních intervencí, které zkoušející považuje za přijatelné.
7. Anamnéza nebo současný důkaz významné (CTCAE stupeň ≥2) infekce nebo rány během 4 týdnů před zahájením léčby.
8. Pacienti s nekontrolovaným nebo závažným kardiovaskulárním onemocněním, včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association (NYHA), závažné arytmie vyžadující léčbu, klinicky významné perikardiální onemocnění , nebo srdeční amyloidóza nemusí být zapsána.
9. Pacienti se známou anamnézou zneužívání léků nebo jakýmkoli chronickým neurologickým, psychiatrickým, endokrinním, metabolickým, imunologickým, jaterním nebo ledvinovým onemocněním (včetně anamnézy hemolytického uremického syndromu), které by podle názoru zkoušejícího nepříznivě ovlivnilo účast ve studii.
10. Pacienti se známou aktivní hepatitidou C, HIV nebo hepatitidou B v současné anamnéze
11. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
12. Anamnéza nebo současné známky přecitlivělosti na jakékoli studované léky nebo současné známky přecitlivělosti vyžadující systémové dávky steroidů ≥20 mg/den Ekvivalent prednisonu

13. Během následujících období před zahájením léčby dostávali jakékoli množství anti-CD20 MAb terapie

    1. Rituximab (Rituxan®): 84 dní; pokud subjekt dostal rituximab během 37 týdnů před zahájením léčby, pak hladina rituximabu v séru musí být negativní (<500 ng/ml) v období screeningu
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 dní
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 dní
14. Přijatá léčba NHL (kromě anti-CD20 Mab uvedených výše) během 4 týdnů před zahájením léčby
15. Jakákoli zkoumaná medikamentózní léčba od 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva před zahájením léčby, podle toho, co je delší, až do návštěvy EoT

16. Přijatá radioterapie nádorových lézí, které by byly vybrány jako cílové léze (měřitelné onemocnění) během 4 týdnů před zahájením léčby, pokud léze nevykazovala objektivní progresi mezi radioterapií a screeningem podle Luganovy klasifikace pro NHL.

    A. Paliativní radioterapie necílových lézí je povolena podle uvážení zkoušejícího po konzultaci s lékařským monitorem a sponzorem.

17. Obdrželi jakékoli vakcíny do 28 dnů od zahájení léčby nebo pravděpodobně budou vyžadovat vakcíny kdykoli od zahájení léčby do 28 dnů po poslední dávce MT-3724. Injekční vakcína proti chřipce (inaktivovaná nebo rekombinantní) je povolena podle uvážení zkoušejícího
18. Během 2 týdnů před zahájením léčby byly přijaty systémové imunomodulátory, včetně, ale bez omezení, systémových kortikosteroidů >20 mg/den ekvivalentu prednisonu, cyklosporinu a takrolimu. Kortikosteroidy pro premedikaci a NSAID jsou povoleny.
19. Do 4 týdnů nebo do 5 poločasů terapeutického činidla před zahájením léčby, podle toho, která doba je delší, byla do návštěvy EoT podána jakákoliv hodnocená léková léčba