PK, PD, Sicherheit und Verträglichkeit von Mehrfachdosisschemata von MT-3724 mit Gemcitabin und Oxaliplatin zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Seien Sie angemessen über die Studie informiert und stimmen Sie der Teilnahme vollständig zu, wie durch die Unterzeichnung der schriftlichen Einverständniserklärung vor jedem Screening-Verfahren nachgewiesen wird.
2. Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.

3. Rezidivierendes oder refraktäres B-Zell-NHL haben, das nach Ansicht des Prüfarztes von einer MT-3724+GEMOX-Therapie profitieren könnte. Mindestens ein histologisch dokumentierter Rückfall von NHL, durch:

   1. Knochenmarkbiopsie (FNA ist nicht akzeptabel) oder
   2. Exzisionelle Lymphknotenbiopsie oder
   3. Stanzbiopsie eines beliebigen beteiligten Organs (FNA nicht akzeptabel)
   4. Eine CD20-positive Histologie muss zu irgendeinem Zeitpunkt während des NHL-Erkrankungsverlaufs bestätigt und in der Anamnese dokumentiert worden sein
   5. Wenn nach einem Rückfall keine Histologie verfügbar ist, kann der Prüfarzt den medizinischen Monitor konsultieren, um zu besprechen, ob der Patient aufgenommen werden kann
4. Alle Subtypen von B-Zell-NHL können für Teil 1 (MT-3724-Dosiseskalation) in Betracht gezogen werden. Für Teil 2 (Erweiterungskohorte) kann nur ein histologisch dokumentiertes DLBCL (einschließlich gemischter Histologie) berücksichtigt werden.

5. Alle zugelassenen Therapien für NHL erhalten haben, die nach Ansicht des behandelnden Arztes für den Patienten geeignet sind.

   1. Patienten, die auf eine Behandlung nicht ansprechen, sind geeignet.
   2. Patienten, die nach einer CAR-T-Zelltherapie Fortschritte gemacht haben, sind ebenfalls geeignet.

6. Eine messbare Krankheit gemäß der Lugano-Klassifikation für NHL haben

   1. >1,5 cm längster Durchmesser (LDi) für Lymphknoten
   2. >1 cm LDi für extranodale Erkrankungen
7. Haben Sie einen ECOG-Leistungswert von ≤2.

8. Eine ausreichende Knochenmarkfunktion haben, bestimmt durch:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3 und
   2. Thrombozytenzahl ≥50.000 mm³

9. Eine angemessene Nierenfunktion haben, bewertet anhand der Kreatinin-Clearance (CLcr) von ≥ 50 ml/min, entweder gemessen oder geschätzt unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel. .

   A. Nach Ermessen des Prüfarztes kann die berechnete geschätzte CLcr von < 50 ml/min auf der Grundlage der 24-Stunden-Urinsammlung als eGFR verifiziert werden. Patienten mit einer GFR von ≥ 50 ml/min sind unabhängig vom geschätzten CLcr-Ergebnis geeignet.

10. Haben Sie eine angemessene Leberfunktion, bestimmt durch:

    1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder ≤ 3 x ULN für Personen mit Gilbert-Syndrom und
    2. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN bei Leberbeteiligung) und
    3. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN bei Leberbeteiligung).

11. Haben Sie eine ausreichende Gerinnung, wie bestimmt durch:

    1. INR oder PT ≤1,5 ​​x ULN
    2. aPTT ≤1,5 ​​x ULN

12. Genügend Serumalbumin haben, bestimmt durch:

    A. Albumin ≥ 3,0 g/dl

13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screeningzeitraums innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen ohne gebärfähiges Potenzial sind weibliche Subjekte, die postmenopausal oder dauerhaft sterilisiert sind (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie).

14. Probanden im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen zustimmen, zwischen der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis von MT-3724 oder GEMOX entweder kontinuierlich auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter sollte den Probanden beraten, wie eine angemessene Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Die folgenden Verhütungsmethoden können als angemessen angesehen werden

    1. Kondome (für Männer oder Frauen) mit oder ohne Spermizid;
    2. Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid;
    3. Intrauterinpessar;
    4. Hormonbasierte Verhütung: Etablierte Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden;
    5. Wahre Abstinenz;
    6. Die Vasektomie ist eine akzeptable Methode für eine männliche Person oder den männlichen Partner einer weiblichen Person.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer neoplastischen Erkrankung, die sich histologisch von NHL unterscheidet, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, oberflächlichen nichtinvasiven Blasentumoren, kurativ behandeltem Hautkrebs im Stadium I-II ohne Melanom oder jeder anderen früheren Krebserkrankung, die > 2 Jahre vor Beginn kurativ behandelt wurde Behandlung.
2. Aktuelle Hinweise auf neue oder wachsende Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen während des Screenings.
3. Vorgeschichte einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation innerhalb von 180 Tagen vor Beginn der Behandlung.
4. Aktuelle Anzeichen einer akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Krankheit.
5. Aktuelle Hinweise auf eine Toxizität des CTCAE-Grades >1 (mit Ausnahme von Haarausfall und diesen Toxizitäten).
6. Aktuelle Hinweise auf eine unvollständige Genesung von der Operation vor Beginn der Behandlung oder einer geplanten Operation zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie bis zum EoT-Besuch, mit Ausnahme geringfügiger elektiver Eingriffe, die vom Prüfarzt als akzeptabel erachtet werden.
7. Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer signifikanten (CTCAE-Grad ≥2) Infektion oder Wunde innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung.
8. Patienten mit unkontrollierter oder schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, dekompensierter Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher, schweren Arrhythmien, die eine Behandlung mit Medikamenten erfordern, klinisch signifikanter Perikarderkrankung , oder kardialer Amyloidose darf nicht eingeschrieben werden.
9. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder einer chronischen neurologischen, psychiatrischen, endokrinen, metabolischen, immunologischen, hepatischen oder renalen Erkrankung (einschließlich einer Vorgeschichte eines hämolytisch-urämischen Syndroms), die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde.
10. Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis C, HIV oder Hepatitis B in der Vorgeschichte
11. Frauen, die schwanger sind oder stillen
12. Vorgeschichte oder aktueller Nachweis einer Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder aktueller Nachweis einer Überempfindlichkeit, die systemische Steroiddosen von ≥ 20 mg/Tag Prednison-Äquivalent erfordert

13. Erhalten einer beliebigen Menge an Anti-CD20-MAb-Therapie innerhalb der folgenden Zeiträume vor Beginn der Behandlung

    1. Rituximab (Rituxan®): 84 Tage; Wenn ein Proband Rituximab innerhalb von 37 Wochen vor Beginn der Behandlung erhalten hat, muss der Rituximab-Serumspiegel zum Screening-Zeitraum negativ sein (< 500 ng/ml).
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 Tage
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 Tage
14. Erhaltene Therapie für NHL (mit Ausnahme der oben aufgeführten Anti-CD20-Mab) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung
15. Jede medikamentöse Prüfbehandlung von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs vor Beginn der Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, bis zum EoT-Besuch

16. Bestrahlung von Tumorläsionen, die als Zielläsionen (messbare Erkrankung) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung ausgewählt würden, erhalten, es sei denn, die Läsion zeigte eine objektive Progression zwischen der Strahlentherapie und dem Screening gemäß der Lugano-Klassifikation für NHL.

    A. Eine palliative Strahlentherapie von Nicht-Zielläsionen ist nach Ermessen des Prüfarztes nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor und dem Sponsor zulässig.

17. Impfstoffe innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn erhalten haben oder wahrscheinlich zu irgendeinem Zeitpunkt ab Behandlungsbeginn bis 28 Tage nach der letzten Dosis von MT-3724 Impfstoffe benötigen. Injizierbarer Grippeimpfstoff (inaktiviert oder rekombinant) ist nach Ermessen des Prüfarztes zulässig
18. Erhaltene systemische Immunmodulatoren innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemische Kortikosteroide > 20 mg/Tag Prednisonäquivalent, Cyclosporin und Tacrolimus. Kortikosteroide zur Prämedikation und NSAIDs sind erlaubt.
19. Erhalten einer Prüfmedikamentenbehandlung innerhalb von 4 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Therapeutikums vor Beginn der Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, bis zum EoT-Besuch