PK, PD, sikkerhet og toleranse for flerdoseregimer av MT-3724 med gemcitabin og oksaliplatin for behandling av pasienter med residiverende/refraktær diffust stort B-cellet non-Hodgkins lymfom

Inklusjonskriterier:

1. Vær tilstrekkelig informert om studien og fullt samtykke til deltakelse som demonstrert ved å signere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet før noen screeningsprosedyre.
2. Være fylt 18 år på datoen du signerer skjemaet for informert samtykke.

3. Har residiverende eller refraktær B-celle NHL som etter etterforskerens mening kan ha nytte av MT-3724+GEMOX-behandling. Minst ett histologisk dokumentert tilbakefall av NHL, av:

   1. Benmargsbiopsi (FNA er ikke akseptabelt) eller
   2. Eksisjonell lymfeknutebiopsi eller
   3. Kjernebiopsi av ethvert involvert organ (FNA ikke akseptabelt)
   4. CD20-positiv histologi må ha blitt bekreftet når som helst under NHL sykdomsforløp og dokumentert i sykehistorien
   5. Hvis ingen histologi er tilgjengelig etter et tilbakefall, kan etterforskeren konsultere den medisinske monitoren for å diskutere om pasienten kan inkluderes
4. Alle undertyper av B-celle NHL kan vurderes for del 1 (MT-3724 doseeskalering). Kun histologisk dokumentert DLBCL (inkludert blandet histologi) kan vurderes for del 2 (ekspansjonskohort).

5. Har mottatt alle godkjente terapier for NHL som er aktuelle for pasienten etter den behandlende legens vurdering.

   1. Pasienter som er motstandsdyktige mot behandling er kvalifisert.
   2. Pasienter som har utviklet seg etter CAR T-cellebehandling er også kvalifisert.

6. Har målbar sykdom ved Lugano-klassifisering for NHL

   1. >1,5 cm lengste diameter (LDi) for lymfeknuter
   2. >1 cm LDi for ekstranodal sykdom
7. Ha en ECOG-ytelsesscore på ≤2.

8. Ha tilstrekkelig benmargsfunksjon, bestemt av:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/mm3 og
   2. Blodplateantall ≥50 000 mm³

9. Ha tilstrekkelig nyrefunksjon, vurdert ved at kreatininclearance (CLcr) er ≥ 50 ml/min, enten målt eller estimert ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen. .

   en. Etter etterforskerens skjønn kan beregnet estimert CLcr på < 50 ml/min verifiseres eGFR basert på 24-timers urininnsamling. Personer med GFR ≥50 mL/min vil være kvalifisert uavhengig av det estimerte CLcr-resultatet.

10. Ha tilstrekkelig leverfunksjon, bestemt av:

    1. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, eller ≤3 x ULN for personer med Gilberts syndrom og
    2. Aspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN hvis leverpåvirkning) og
    3. Alaninaminotransferase (ALT) ≤3 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN hvis leverpåvirkning).

11. Ha tilstrekkelig koagulasjon, bestemt av:

    1. INR eller PT ≤1,5 ​​x ULN
    2. aPTT ≤1,5 ​​x ULN

12. Ha tilstrekkelig serumalbumin, bestemt av:

    en. Albumin ≥ 3,0 g/dL

13. Kvinner med reproduksjonspotensial må ha negativ graviditetstest i løpet av screeningsperioden innen 72 timer før behandlingsstart. Kvinner som ikke har reproduksjonspotensial er kvinnelige personer som er postmenopausale eller permanent steriliserte (f.eks. tubal okklusjon, hysterektomi, bilateral salpingektomi).

14. Personer med reproduktivt potensial og deres partnere må godta enten å avstå fra kontinuerlig heteroseksuelt samleie eller å bruke en pålitelig prevensjonsmetode mellom å signere det informerte samtykket til 6 måneder etter siste dose av MT-3724 eller GEMOX. Utforskeren eller en utpekt medarbeider bør gi pasienten råd om hvordan man oppnår adekvat prevensjon. Følgende prevensjonsmetoder kan anses som tilstrekkelige

    1. Kondomer (mann eller kvinne) med eller uten et sæddrepende middel;
    2. Diafragma eller livmorhalshette med spermicid;
    3. Intrauterin enhet;
    4. Hormonbasert prevensjon: Etablert bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder;
    5. Ekte avholdenhet;
    6. Vasektomi er en akseptabel metode for en mannlig subjekt eller mannlig partner til en kvinnelig subjekt.

Ekskluderingskriterier:

1. Historie eller nåværende bevis på neoplastisk sykdom som er histologisk forskjellig fra NHL bortsett fra cervical carcinoma in situ, overfladiske ikke-invasive blæretumorer, kurativt behandlet stadium I-II ikke-melanom hudkreft, eller annen tidligere kreft behandlet kurativt >2 år før starten av behandling.
2. Nåværende bevis på nye eller voksende hjerne- eller spinalmetastaser under screening.
3. Anamnese med allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon innen 180 dager før behandlingsstart.
4. Aktuelle bevis på akutt eller kronisk graft versus vertssykdom.
5. Gjeldende bevis på toksisitet av CTCAE grad >1 (bortsett fra hårtap og disse toksisitetene
6. Aktuelle bevis på ufullstendig restitusjon fra kirurgi før behandlingsstart, eller planlagt kirurgi på et hvilket som helst tidspunkt i løpet av studien frem til EoT-besøket, bortsett fra mindre elektive intervensjoner som etterforskeren anser som akseptable.
7. Anamnese eller nåværende bevis på signifikant (CTCAE grad ≥2) infeksjon eller sår innen 4 uker før behandlingsstart.
8. Pasienter med ukontrollert eller alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før start av studiebehandling, New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt, alvorlige arytmier som krever medisinering for behandling, klinisk signifikant perikardsykdom , eller hjerteamyloidose er kanskje ikke registrert.
9. Pasienter med en kjent historie med narkotikamisbruk eller en hvilken som helst kronisk nevrologisk, psykiatrisk, endokrin, metabolsk, immunologisk, lever- eller nyresykdom (inkludert en historie med hemolytisk uremisk syndrom) som etter etterforskerens oppfatning vil påvirke studiedeltakelsen negativt.
10. Pasienter med kjent aktiv hepatitt C, HIV eller en nåværende historie med hepatitt B
11. Kvinner som er gravide eller ammer
12. Anamnese eller nåværende bevis på overfølsomhet overfor noen studiemedisiner, eller nåværende bevis på overfølsomhet som krever systemiske steroiddoser ≥20 mg/dag Prednisonekvivalenter

13. Mottok en hvilken som helst mengde anti-CD20 MAb-behandling innen de følgende periodene før behandlingsstart

    1. Rituximab (Rituxan®): 84 dager; hvis en pasient hadde mottatt rituximab innen 37 uker før behandlingsstart, må et serumrituximab-nivå være negativt (<500 ng/ml) ved screeningsperioden
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 dager
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 dager
14. Fikk behandling for NHL (unntatt anti-CD20 Mab oppført ovenfor) innen 4 uker før behandlingsstart
15. Enhver utprøvende medikamentell behandling fra 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet før behandlingsstart, avhengig av hva som er lengst, frem til EoT-besøket

16. Fikk strålebehandling mot tumorlesjoner som ville bli valgt som mållesjoner (målbar sykdom) innen 4 uker før behandlingsstart, med mindre lesjonen viste objektiv progresjon mellom strålebehandlingen og screeningen i henhold til Lugano-klassifiseringen for NHL.

    en. Palliativ strålebehandling til ikke-mållesjoner er tillatt etter utrederens skjønn etter konsultasjon med medisinsk monitor og sponsor.

17. Mottok alle vaksiner innen 28 dager etter behandlingsstart, eller vil sannsynligvis kreve vaksiner når som helst fra starten av behandlingen til 28 dager etter siste dose av MT-3724. Injiserbar influensavaksine (inaktivert eller rekombinant) er tillatt etter etterforskerens skjønn
18. Fikk systemiske immunmodulatorer innen 2 uker før behandlingsstart inkludert men ikke begrenset til systemiske kortikosteroider >20 mg/dag av prednisonekvivalenter, ciklosporin og takrolimus. Kortikosteroider for premedisinering og NSAIDs er tillatt.
19. Fikk enhver utprøvende medikamentell behandling innen 4 uker eller innen 5 halveringstider av det terapeutiske middelet før behandlingsstart, avhengig av hva som er lengst, frem til EoT-besøk