PK, PD, Az MT-3724 gemcitabinnal és oxaliplatinnal többszörös dózisú kezelési rendjének biztonságossága és tolerálhatósága visszaeső/refrakter diffúz nagy B-sejtes non-Hodgkin limfómában szenvedő betegek kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Megfelelően tájékozódjon a vizsgálatról, és teljes mértékben járuljon hozzá a részvételhez, amint azt az írásos beleegyező nyilatkozat aláírásával igazolja bármilyen szűrési eljárás előtt.
2. A beleegyező nyilatkozat aláírásának napján legalább 18 évesnek kell lenni.

3. Relapszusban szenvedő vagy refrakter B-sejtes NHL-je van, amelynek a vizsgáló véleménye szerint előnyös lehet az MT-3724+GEMOX terápia. Az NHL legalább egy szövettanilag dokumentált relapszusa:

   1. Csontvelő biopszia (FNA nem elfogadható) ill
   2. Excíziós nyirokcsomó biopszia ill
   3. Bármely érintett szerv magbiopsziája (FNA nem elfogadható)
   4. A CD20-pozitív szövettani vizsgálatot az NHL-betegség lefolyása során bármikor meg kell erősíteni, és dokumentálni kell a kórtörténetben
   5. Ha bármilyen relapszus után nem áll rendelkezésre szövettani vizsgálat, a vizsgáló konzultálhat az orvosi monitorral, hogy megvitassa, hogy a beteg bevonható-e.
4. A B-sejtes NHL valamennyi altípusa figyelembe vehető az 1. részben (MT-3724 dózisemelés). Csak a szövettanilag dokumentált DLBCL (beleértve a vegyes szövettant is) vehető figyelembe a 2. részben (kiterjesztési kohorsz).

5. Megkaptak minden olyan jóváhagyott NHL-terápiát, amely a kezelőorvos véleménye szerint a betegre alkalmazható.

   1. A kezelésre nem reagáló betegek jogosultak.
   2. Azok a betegek is jogosultak, akik a CAR T-sejtes terápia után előrehaladtak.

6. Mérhető betegsége van az NHL Luganói Osztályozása szerint

   1. >1,5 cm a nyirokcsomók legnagyobb átmérője (LDi).
   2. >1 cm LDi extranodális betegség esetén
7. Az ECOG teljesítmény pontszáma ≤2.

8. Megfelelő csontvelő-funkcióval rendelkezik, amelyet a következők határoznak meg:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1000/mm3 és
   2. Thrombocytaszám ≥50 000 mm³

9. Megfelelő veseműködése van, a kreatinin-clearance (CLcr) alapján ≥ 50 ml/perc, akár a Cockcroft-Gault képlet alapján mérve, akár becsülve. .

   a. A vizsgáló belátása szerint a számított becsült CLcr < 50 ml/perc eGFR igazolható a 24 órás vizeletgyűjtés alapján. Azok a személyek, akiknek GFR-je ≥50 ml/perc, a becsült CLcr eredménytől függetlenül jogosultak.

10. Megfelelő májműködése van, amelyet a következők határoznak meg:

    1. Az összbilirubin ≤ 1,5 x ULN, vagy ≤ 3 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél és
    2. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3 x ULN (vagy ≤ 5,0 x ULN, ha máj érintett) és
    3. Alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 x ULN (vagy ≤ 5,0 x ULN, ha máj érintett).

11. Megfelelő koagulációval rendelkezik, amelyet a következők határoznak meg:

    1. INR vagy PT ≤1,5 ​​x ULN
    2. aPTT ≤1,5 ​​x ULN

12. Rendelkezik megfelelő szérumalbuminnal, amelyet a következők határoznak meg:

    a. Albumin ≥ 3,0 g/dl

13. A reproduktív képességű nőknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a szűrési időszak alatt, a kezelés megkezdése előtt 72 órával. A nem reproduktív potenciállal rendelkező nők posztmenopauzás vagy tartósan sterilizált nők (például petevezeték elzáródás, méheltávolítás, kétoldali salpingectomia).

14. A szaporodási potenciállal rendelkező alanyoknak és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy vagy folyamatosan tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől, vagy megbízható születésszabályozási módszert alkalmaznak a beleegyezés aláírása között az MT-3724 vagy GEMOX utolsó adagját követő 6 hónapig. A vizsgálónak vagy egy kijelölt munkatársának tanácsot kell adnia a vizsgálati alanynak, hogyan érje el a megfelelő fogamzásgátlást. A következő születésszabályozási módszerek megfelelőnek tekinthetők

    1. Óvszerek (férfi vagy női) spermicid szerrel vagy anélkül;
    2. Membrán vagy méhnyak sapka spermiciddel;
    3. Méhen belüli eszköz;
    4. Hormon alapú fogamzásgátlás: Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek bevett alkalmazása;
    5. Valódi absztinencia;
    6. A vazektómia elfogadható módszer férfi alany vagy női alany férfi partnere számára.

Kizárási kritériumok:

1. Az NHL-től szövettanilag eltérő neoplasztikus betegség anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai, kivéve a méhnyak in situ karcinómáját, a felületes, nem invazív hólyagdaganatokat, a gyógyító kezeléssel kezelt I-II. stádiumú, nem melanómás bőrrákot vagy bármely más korábbi daganatot, amelyet a kezelés kezdete előtt több mint 2 évvel kezeltek. kezelés.
2. Új vagy növekvő agyi vagy gerincvelői áttétek jelenlegi bizonyítékai a szűrés során.
3. Allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció a kórtörténetben a kezelés megkezdése előtt 180 napon belül.
4. Az akut vagy krónikus graft versus host betegség jelenlegi bizonyítékai.
5. A CTCAE > 1. fokozatú toxicitásának jelenlegi bizonyítékai (kivéve a hajhullást és ezeket a toxicitásokat).
6. Jelenlegi bizonyítékok a műtétből a kezelés megkezdése előtti hiányos felépülésre vagy a tervezett műtétre a vizsgálat bármely időpontjában az EoT-látogatásig, kivéve a kisebb, a vizsgáló által elfogadhatónak ítélt, elektív beavatkozásokat.
7. Jelentős (CTCAE Grade ≥2) fertőzés vagy seb anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
8. Nem kontrollált vagy súlyos szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek, beleértve a szívinfarktust vagy instabil anginát a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, a New York Heart Association (NYHA) II. osztálya vagy annál nagyobb pangásos szívelégtelenség, súlyos szívritmuszavar, amely kezelést igényel, klinikailag jelentős szívburok betegség , vagy a szív amiloidózisa nem szerepelhet.
9. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében kábítószerrel való visszaélés vagy bármely olyan krónikus neurológiai, pszichiátriai, endokrin, metabolikus, immunológiai, máj- vagy vesebetegség (beleértve a hemolitikus urémiás szindrómát is a kórelőzményben szerepel), amely a vizsgáló véleménye szerint hátrányosan befolyásolná a vizsgálatban való részvételt.
10. Ismert aktív hepatitis C-ben, HIV-ben szenvedő betegek, vagy akiknek a kórtörténetében hepatitis B szerepel
11. Terhes vagy szoptató nők
12. Bármely vizsgált gyógyszerrel szembeni túlérzékenység anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai, vagy a túlérzékenység jelenlegi bizonyítékai, amelyek szisztémás szteroid dózisokat igényelnek ≥20 mg/nap prednizon egyenértékű

13. Bármilyen mennyiségű anti-CD20 MAb terápiát kapott a következő időszakokban a kezelés megkezdése előtt

    1. Rituximab (Rituxan®): 84 nap; ha az alany a kezelés megkezdése előtt 37 héten belül rituximabot kapott, akkor a szérum rituximabszintnek negatívnak (<500 ng/ml) kell lennie a szűrési időszakban
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 nap
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 nap
14. NHL-kezelésben részesült (a fent felsorolt ​​anti-CD20 Mab kivételével) a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül
15. Bármilyen vizsgálati gyógyszeres kezelés a kezelés megkezdése előtti 4 héttől vagy 5 felezési időtől, attól függően, hogy melyik a hosszabb, az EoT látogatásig

16. A kezelés megkezdése előtt 4 héten belül olyan daganatos elváltozások sugárkezelésében részesültek, amelyeket céllézióként (mérhető betegségként) választottak, kivéve, ha a lézió objektív progressziót mutatott a sugárterápia és a szűrés között az NHL Luganói Osztályozása szerint.

    a. A nem célpont elváltozások palliatív sugárkezelése a vizsgáló belátása szerint megengedett, az orvosi monitorral és a szponzorral folytatott konzultációt követően.

17. Bármilyen oltást kapott a kezelés kezdetétől számított 28 napon belül, vagy valószínűleg a kezelés kezdetétől az utolsó MT-3724 adag beadása utáni 28 napig bármikor oltásra van szüksége. Injektálható influenza elleni oltás (inaktivált vagy rekombináns) a vizsgáló belátása szerint engedélyezett
18. Szisztémás immunmodulátorokat kapott a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, ideértve, de nem kizárólagosan a szisztémás kortikoszteroidokat >20 mg/nap prednizon-egyenértékkel, ciklosporint és takrolimuszt. Kortikoszteroidok premedikációként és NSAID-ok használata megengedett.
19. Bármilyen vizsgálati gyógyszeres kezelésben részesült a terápiás szertől számított 4 héten belül vagy a kezelés megkezdése előtti 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, az EoT Visitig