PK, PD, sikkerhed og tolerabilitet af multiple dosisregimer af MT-3724 med gemcitabin og oxaliplatin til behandling af patienter med recidiverende/refraktær diffust stort B-cellet non-Hodgkins lymfom

Inklusionskriterier:

1. Vær tilstrækkeligt informeret om undersøgelsen og samtykke til deltagelse, som vist ved at underskrive den skriftlige informerede samtykkeformular før enhver screeningsprocedure.
2. Være fyldt 18 år på datoen for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.

3. Har recidiverende eller refraktær B-celle NHL, som efter investigators mening kunne have gavn af MT-3724+GEMOX-behandling. Mindst et histologisk dokumenteret tilbagefald af NHL, af:

   1. Knoglemarvsbiopsi (FNA er ikke acceptabelt) eller
   2. Excisionel lymfeknudebiopsi el
   3. Kernebiopsi af ethvert involveret organ (FNA ikke acceptabelt)
   4. CD20-positiv histologi skal være bekræftet på ethvert tidspunkt under NHL-sygdomsforløbet og dokumenteret i sygehistorien
   5. Hvis ingen histologi er tilgængelig efter et tilbagefald, kan investigator konsultere den medicinske monitor for at diskutere, om patienten kan inkluderes
4. Alle undertyper af B-celle NHL kan overvejes til del 1 (MT-3724 dosiseskalering). Kun histologisk dokumenteret DLBCL (inklusive blandet histologi) kan komme i betragtning til del 2 (ekspansionskohorte).

5. Har modtaget alle godkendte behandlinger for NHL, som er gældende for patienten efter den behandlende læges vurdering.

   1. Patienter, der er refraktære over for behandling, er berettigede.
   2. Patienter, der har udviklet sig efter CAR T-celleterapi, er også berettigede.

6. Har målbar sygdom ved Lugano-klassificering for NHL

   1. >1,5 cm længste diameter (LDi) for lymfeknuder
   2. >1 cm LDi for ekstranodal sygdom
7. Har en ECOG-præstationsscore på ≤2.

8. Har tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, som bestemt af:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.000/mm3 og
   2. Blodpladeantal ≥50.000 mm³

9. Har tilstrækkelig nyrefunktion, vurderet ud fra kreatininclearance (CLcr) til at være ≥ 50 ml/min, enten målt eller estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen. .

   en. Efter investigators skøn kan beregnet estimeret CLcr på < 50 ml/min verificeres eGFR baseret på 24-timers urinopsamling. Forsøgspersoner med GFR ≥50 mL/min vil være kvalificerede uanset det estimerede CLcr-resultat.

10. Har tilstrækkelig leverfunktion, som bestemt af:

    1. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN eller ≤3 x ULN for forsøgspersoner med Gilberts syndrom og
    2. Aspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN, hvis leverpåvirkning) og
    3. Alaninaminotransferase (ALT) ≤3 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN, hvis leverpåvirkning).

11. Har tilstrækkelig koagulation, som bestemt af:

    1. INR eller PT ≤1,5 ​​x ULN
    2. aPTT ≤1,5 ​​x ULN

12. Har tilstrækkeligt serumalbumin, som bestemt af:

    en. Albumin ≥ 3,0 g/dL

13. Kvinder med reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest under screeningsperioden inden for 72 timer før behandlingsstart. Kvinder, der ikke har reproduktionspotentiale, er kvindelige forsøgspersoner, som er postmenopausale eller permanent steriliserede (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi).

14. Personer med reproduktionspotentiale og deres partnere skal acceptere enten at afholde sig kontinuerligt fra heteroseksuelt samleje eller at bruge en pålidelig præventionsmetode mellem underskrivelsen af ​​det informerede samtykke indtil 6 måneder efter den sidste dosis af MT-3724 eller GEMOX. Investigatoren eller en udpeget associeret bør rådgive forsøgspersonen, hvordan man opnår tilstrækkelig prævention. Følgende præventionsmetoder kan betragtes som tilstrækkelige

    1. Kondomer (mandlige eller kvindelige) med eller uden et sæddræbende middel;
    2. Diafragma eller cervikal hætte med sæddræbende middel;
    3. Intrauterin enhed;
    4. Hormonbaseret prævention: Etableret brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder;
    5. Ægte afholdenhed;
    6. Vasektomi er en acceptabel metode for en mandlig subjekt eller mandlig partner til en kvindelig subjekt.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller aktuelle tegn på neoplastisk sygdom, der er histologisk adskilt fra NHL undtagen cervikal carcinom in situ, overfladiske ikke-invasive blæretumorer, kurativt behandlet trin I-II non-melanom hudkræft eller enhver anden tidligere kræft kurativt behandlet >2 år før starten af behandling.
2. Aktuelt bevis på nye eller voksende hjerne- eller spinalmetastaser under screening.
3. Anamnese med allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 180 dage før behandlingsstart.
4. Aktuelle tegn på akut eller kronisk graft versus host sygdom.
5. Aktuelt bevis på CTCAE Grade >1 toksicitet (bortset fra hårtab og disse toksiciteter
6. Aktuelle beviser for ufuldstændig restitution fra operation før behandlingsstart eller planlagt operation på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af undersøgelsen indtil EoT-besøget, undtagen mindre elektive indgreb, som efterforskeren anser for acceptable.
7. Anamnese eller aktuelle tegn på signifikant (CTCAE Grade ≥2) infektion eller sår inden for 4 uger før behandlingsstart.
8. Patienter med ukontrolleret eller svær kardiovaskulær sygdom, inklusive myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før start af studiebehandling, New York Heart Association (NYHA) klasse II eller større kongestiv hjertesvigt, alvorlige arytmier, der kræver medicin til behandling, klinisk signifikant perikardiesygdom , eller hjerteamyloidose er muligvis ikke tilmeldt.
9. Patienter med en kendt historie med stofmisbrug eller en hvilken som helst kronisk neurologisk, psykiatrisk, endokrin, metabolisk, immunologisk, lever- eller nyresygdom (herunder en historie med hæmolytisk uremisk syndrom), som efter investigatorens opfattelse ville have en negativ indvirkning på studiedeltagelsen.
10. Patienter med kendt aktiv hepatitis C, HIV eller en aktuel historie med hepatitis B
11. Kvinder, der er gravide eller ammer
12. Anamnese eller aktuelle tegn på overfølsomhed over for ethvert forsøgslægemiddel, eller nuværende bevis for overfølsomhed, der kræver systemiske steroiddoser ≥20 mg/dag Prednisonækvivalent

13. Modtog en hvilken som helst mængde af anti-CD20 MAb-terapi inden for de følgende perioder før starten af ​​behandlingen

    1. Rituximab (Rituxan®): 84 dage; hvis en forsøgsperson havde fået rituximab inden for 37 uger før behandlingsstart, skal et serumrituximab-niveau være negativt (<500 ng/ml) ved screeningsperioden
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 dage
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 dage
14. Modtog behandling for NHL (undtagen anti-CD20 Mab nævnt ovenfor) inden for 4 uger før behandlingsstart
15. Enhver forsøgsbehandling med lægemiddel fra 4 uger eller 5 halveringstider af midlet før behandlingsstart, alt efter hvad der er længst, indtil EoT-besøget

16. Modtog strålebehandling af tumorlæsioner, der ville blive valgt som mållæsioner (målbar sygdom) inden for 4 uger før behandlingsstart, medmindre læsionen udviste objektiv progression mellem strålebehandlingen og screeningen i henhold til Lugano-klassifikationen for NHL.

    en. Palliativ strålebehandling til ikke-mållæsioner er tilladt efter investigators skøn efter samråd med lægemonitoren og sponsor.

17. Modtog alle vacciner inden for 28 dage efter påbegyndelse af behandlingen, eller vil sandsynligvis kræve vacciner på et hvilket som helst tidspunkt fra starten af ​​behandlingen til 28 dage efter den sidste dosis af MT-3724. Injicerbar influenzavaccine (inaktiveret eller rekombinant) er tilladt efter efterforskerens skøn
18. Modtog systemiske immunmodulatorer inden for 2 uger før behandlingsstart inklusive men ikke begrænset til systemiske kortikosteroider >20 mg/dag af prednisonækvivalent, ciclosporin og tacrolimus. Kortikosteroider til præmedicinering og NSAID er tilladt.
19. Modtog enhver afprøvende lægemiddelbehandling inden for 4 uger eller inden for 5 halveringstider af det terapeutiske middel før starten af ​​behandlingen, alt efter hvad der er længst, indtil EoT Visit