Farmacocinética, farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de regímenes de dosis múltiples de MT-3724 con gemcitabina y oxaliplatino para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Estar adecuadamente informado sobre el estudio y dar su pleno consentimiento para participar, como se demuestra al firmar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de selección.
2. Ser mayor de 18 años a la fecha de firma del consentimiento informado.

3. Tienen LNH de células B en recaída o refractario que, en opinión del investigador, podrían beneficiarse de la terapia con MT-3724+GEMOX. Al menos una recaída de LNH documentada histológicamente, por:

   1. Biopsia de médula ósea (la FNA no es aceptable) o
   2. Biopsia de ganglio linfático por escisión o
   3. Biopsia central de cualquier órgano involucrado (FNA no aceptable)
   4. La histología positiva para CD20 debe haber sido confirmada en cualquier momento durante el curso de la enfermedad del LNH y documentada en el historial médico.
   5. Si no hay histología disponible después de una recaída, el investigador puede consultar al monitor médico para discutir si el paciente puede ser incluido.
4. Todos los subtipos de LNH de células B se pueden considerar para la Parte 1 (aumento de dosis de MT-3724). Solo el DLBCL documentado histológicamente (incluida la histología mixta) puede considerarse para la Parte 2 (cohorte de expansión).

5. Haber recibido todas las terapias aprobadas para el LNH que son aplicables para el paciente según la opinión del médico tratante.

   1. Los pacientes refractarios al tratamiento son elegibles.
   2. Los pacientes que han progresado después de la terapia de células T con CAR también son elegibles.

6. Tener una enfermedad medible según la clasificación de Lugano para NHL

   1. >1,5 cm de diámetro más largo (LDi) para ganglios linfáticos
   2. >1 cm LDi para enfermedad extraganglionar
7. Tener un puntaje de desempeño ECOG de ≤2.

8. Tener una función adecuada de la médula ósea, según lo determinado por:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.000/mm3 y
   2. Recuento de plaquetas ≥50.000 mm³

9. Tener una función renal adecuada, evaluada por el aclaramiento de creatinina (CLcr) como ≥ 50 ml/min, ya sea medido o estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault. .

   a. A discreción del investigador, el CLcr estimado calculado de < 50 ml/min puede verificarse eGFR en función de la recolección de orina de 24 horas. Los sujetos con TFG ≥50 ml/min serán elegibles independientemente del resultado de CLcr estimado.

10. Tener una función hepática adecuada, determinada por:

    1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN, o ≤3 x ULN para sujetos con síndrome de Gilbert y
    2. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN si hay compromiso hepático) y
    3. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN si hay compromiso hepático).

11. Tener una coagulación adecuada, determinada por:

    1. INR o PT ≤1,5 ​​x LSN
    2. TTPa ≤1,5 ​​x LSN

12. Tener albúmina sérica adecuada, según lo determinado por:

    a. Albúmina ≥ 3,0 g/dL

13. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa durante el período de selección dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento. Las mujeres sin potencial reproductivo son mujeres posmenopáusicas o esterilizadas permanentemente (p. ej., oclusión de trompas, histerectomía, salpingectomía bilateral).

14. Los sujetos con potencial reproductivo y sus parejas deben aceptar abstenerse continuamente de relaciones heterosexuales o utilizar un método anticonceptivo confiable entre la firma del consentimiento informado y hasta 6 meses después de la última dosis de MT-3724 o GEMOX. El investigador o un asociado designado debe aconsejar al sujeto cómo lograr una anticoncepción adecuada. Los siguientes métodos anticonceptivos pueden considerarse adecuados

    1. Condones (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida;
    2. Diafragma o capuchón cervical con espermicida;
    3. Dispositivo intrauterino;
    4. Anticoncepción basada en hormonas: uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados;
    5. Abstinencia verdadera;
    6. La vasectomía es un método aceptable para un sujeto masculino o la pareja masculina de un sujeto femenino.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes o evidencia actual de enfermedad neoplásica que es histológicamente distinta del LNH, excepto carcinoma de cuello uterino in situ, tumores de vejiga superficiales no invasivos, cáncer de piel no melanoma en estadio I-II tratado curativamente o cualquier otro cáncer previo tratado curativamente >2 años antes del comienzo de tratamiento.
2. Evidencia actual de metástasis cerebrales o espinales nuevas o en crecimiento durante la detección.
3. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas dentro de los 180 días previos al inicio del tratamiento.
4. Evidencia actual de enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica.
5. Evidencia actual de toxicidad CTCAE Grado >1 (excepto por pérdida de cabello y aquellas toxicidades
6. Evidencia actual de recuperación incompleta de la cirugía antes del inicio del tratamiento, o cirugía planificada en cualquier momento durante el estudio hasta la Visita EoT, excepto intervenciones electivas menores consideradas aceptables por el investigador.
7. Antecedentes o evidencia actual de infección o herida significativa (grado CTCAE ≥2) en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
8. Pacientes con enfermedad cardiovascular grave o no controlada, incluido infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o mayor de la New York Heart Association (NYHA), arritmias graves que requieren medicación para el tratamiento, enfermedad pericárdica clínicamente significativa , o la amiloidosis cardíaca pueden no estar inscritos.
9. Pacientes con antecedentes conocidos de abuso de drogas o cualquier enfermedad crónica neurológica, psiquiátrica, endocrina, metabólica, inmunológica, hepática o renal (incluidos antecedentes de síndrome urémico hemolítico) que, en opinión del investigador, afectaría negativamente la participación en el estudio.
10. Pacientes con hepatitis C activa conocida, VIH o antecedentes actuales de hepatitis B
11. Mujeres que están embarazadas o amamantando
12. Antecedentes o evidencia actual de hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio, o evidencia actual de hipersensibilidad que requiere dosis de esteroides sistémicos ≥20 mg/día Equivalente de prednisona

13. Recibió cualquier cantidad de terapia con MAb anti-CD20 dentro de los siguientes períodos antes del inicio del tratamiento

    1. Rituximab (Rituxan®): 84 días; si un sujeto había recibido rituximab dentro de las 37 semanas anteriores al inicio del tratamiento, entonces el nivel sérico de rituximab debe ser negativo (<500 ng/mL) en el período de selección
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 días
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 días
14. Recibió terapia para NHL (excepto anti-CD20 Mab mencionado anteriormente) dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento
15. Cualquier tratamiento farmacológico en investigación desde 4 semanas o 5 vidas medias del agente antes del inicio del tratamiento, lo que sea más largo, hasta la visita EoT

16. Recibió radioterapia en lesiones tumorales que se elegirían como lesiones diana (enfermedad medible) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento, a menos que la lesión exhibiera una progresión objetiva entre la radioterapia y el cribado según la Clasificación de Lugano para LNH.

    a. La radioterapia paliativa para lesiones no diana está permitida a discreción del investigador después de consultar con el Monitor Médico y el patrocinador.

17. Recibió alguna vacuna dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento, o es probable que necesite vacunas en cualquier momento desde el inicio del tratamiento hasta 28 días después de la última dosis de MT-3724. Se permite la vacuna contra la gripe inyectable (inactivada o recombinante) a discreción del investigador
18. Recibió inmunomoduladores sistémicos dentro de las 2 semanas antes del inicio del tratamiento, incluidos, entre otros, corticosteroides sistémicos >20 mg/día de equivalente de prednisona, ciclosporina y tacrolimus. Se permiten los corticosteroides para la premedicación y los AINE.
19. Recibió cualquier tratamiento farmacológico en investigación dentro de las 4 semanas o dentro de las 5 vidas medias del agente terapéutico antes del inicio del tratamiento, lo que sea más largo, hasta la visita EoT