PK, PD, безопасность и переносимость многократных режимов дозирования MT-3724 с гемцитабином и оксалиплатином для лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной B-клеточной неходжкинской лимфомой

Критерии включения:

1. Быть должным образом информированным об исследовании и полностью согласиться на участие, что подтверждается подписанием письменной формы информированного согласия перед любой процедурой скрининга.
2. Быть в возрасте ≥18 лет на дату подписания формы информированного согласия.

3. Имеют рецидивирующую или рефрактерную В-клеточную НХЛ, при которой, по мнению исследователя, может помочь терапия МТ-3724+ГЕМОКС. По крайней мере, один гистологически подтвержденный рецидив НХЛ путем:

   1. Биопсия костного мозга (FNA неприемлема) или
   2. Эксцизионная биопсия лимфатических узлов или
   3. Пункционная биопсия любого пораженного органа (FNA недопустима)
   4. CD20-позитивная гистология должна быть подтверждена на любом этапе течения НХЛ и задокументирована в анамнезе.
   5. Если гистология недоступна после какого-либо рецидива, исследователь может проконсультироваться с медицинским монитором, чтобы обсудить, можно ли включить пациента в исследование.
4. Все подтипы В-клеточной НХЛ могут быть включены в Часть 1 (увеличение дозы MT-3724). Только гистологически подтвержденная ДВККЛ (включая смешанную гистологию) может быть рассмотрена для части 2 (расширенная когорта).

5. Получил все одобренные методы лечения НХЛ, которые, по мнению лечащего врача, применимы для пациента.

   1. Пациенты, рефрактерные к лечению, имеют право на участие.
   2. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование после терапии CAR Т-клетками, также имеют право на участие.

6. Иметь поддающееся измерению заболевание по классификации Лугано для НХЛ

   1. >1,5 см наибольшего диаметра (LDi) для лимфатических узлов
   2. >1 см LDi при экстранодальном заболевании
7. Иметь оценку эффективности ECOG ≤2.

8. Иметь адекватную функцию костного мозга, что определяется:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мм3 и
   2. Количество тромбоцитов ≥50 000 мм³

9. Иметь адекватную функцию почек, оцениваемую по клиренсу креатинина (КК) ≥ 50 мл/мин, измеренному или рассчитанному по формуле Кокрофта-Голта. .

   а. По усмотрению исследователя расчетный расчетный CLcr < 50 мл/мин может быть подтвержден рСКФ на основе 24-часового сбора мочи. Субъекты с СКФ ≥50 мл/мин будут иметь право на участие независимо от предполагаемого результата CLcr.

10. Иметь адекватную функцию печени, что определяется:

    1. Общий билирубин ≤1,5 ​​х ВГН или ≤3 х ВГН для пациентов с синдромом Жильбера и
    2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 х ВГН (или ≤ 5,0 х ВГН при поражении печени) и
    3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3 х ВГН (или ≤ 5,0 х ВГН при поражении печени).

11. Иметь адекватную коагуляцию, что определяется:

    1. МНО или ПВ ≤1,5 ​​x ВГН
    2. АЧТВ ≤1,5 ​​х ВГН

12. Иметь адекватный сывороточный альбумин, что определяется:

    а. Альбумин ≥ 3,0 г/дл

13. Женщины репродуктивного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в период скрининга в течение 72 часов до начала лечения. Женщины без репродуктивного потенциала — это женщины в постменопаузе или после постоянной стерилизации (например, после окклюзии маточных труб, гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии).

14. Субъекты с репродуктивным потенциалом и их партнеры должны дать согласие либо на постоянное воздержание от гетеросексуальных контактов, либо на использование надежного метода контроля над рождаемостью между подписанием информированного согласия в течение 6 месяцев после последней дозы MT-3724 или GEMOX. Исследователь или назначенный сотрудник должны сообщить субъекту, как добиться адекватной контрацепции. Следующие методы контроля над рождаемостью могут считаться адекватными

    1. Презервативы (мужские или женские) со спермицидным средством или без него;
    2. Диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом;
    3. Внутриматочная спираль;
    4. Гормональная контрацепция: установившееся использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции;
    5. Истинное воздержание;
    6. Вазэктомия является приемлемым методом для субъекта мужского пола или партнера женского пола.

Критерий исключения:

1. Анамнез или текущие данные о неопластическом заболевании, которое гистологически отличается от НХЛ, за исключением карциномы шейки матки in situ, поверхностных неинвазивных опухолей мочевого пузыря, радикально пролеченного немеланомного рака кожи I-II стадии или любого другого предшествующего рака, пролеченного более чем за 2 года до начала лечения. уход.
2. Текущие данные о новых или растущих метастазах в головной или спинной мозг во время скрининга.
3. История аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в течение 180 дней до начала лечения.
4. Текущие данные об острой или хронической болезни «трансплантат против хозяина».
5. Текущие данные о токсичности CTCAE Grade >1 (за исключением выпадения волос и этих токсичностей).
6. Текущие доказательства неполного восстановления после хирургического вмешательства до начала лечения или планируемого хирургического вмешательства в любое время в ходе исследования до визита EoT, за исключением незначительных плановых вмешательств, которые исследователь считает приемлемыми.
7. История или текущие данные о значительной (CTCAE Grade ≥2) инфекции или ране в течение 4 недель до начала лечения.
8. Пациенты с неконтролируемым или тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием, включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), серьезные аритмии, требующие медикаментозного лечения, клинически значимое заболевание перикарда , или сердечный амилоидоз не может быть зачислен.
9. Пациенты с известной историей злоупотребления наркотиками или любыми хроническими неврологическими, психическими, эндокринными, метаболическими, иммунологическими, печеночными или почечными заболеваниями (включая историю гемолитико-уремического синдрома), которые, по мнению исследователя, могут неблагоприятно повлиять на участие в исследовании.
10. Пациенты с известным активным гепатитом С, ВИЧ или гепатитом В в анамнезе.
11. Женщины, которые беременны или кормят грудью
12. Анамнез или текущие данные о гиперчувствительности к любому исследуемому препарату или текущие данные о гиперчувствительности, требующие системных стероидных доз ≥20 мг/день, эквивалентных преднизолону

13. Получали любое количество анти-CD20 MAb терапии в течение следующих периодов до начала лечения

    1. Ритуксимаб (Ритуксан®): 84 дня; если субъект получал ритуксимаб в течение 37 недель до начала лечения, то уровень ритуксимаба в сыворотке должен быть отрицательным (<500 нг/мл) в период скрининга.
    2. Обинутузумаб (Газива®): 184 дня
    3. Офатумумаб (Арзерра®): 88 дней
14. Получал терапию по поводу НХЛ (за исключением Mab против CD20, перечисленных выше) в течение 4 недель до начала лечения.
15. Любое исследуемое лекарственное лечение от 4 недель или 5 периодов полувыведения агента до начала лечения, в зависимости от того, что дольше, до визита EoT

16. Получали лучевую терапию опухолевых поражений, которые будут выбраны в качестве целевых поражений (измеримое заболевание) в течение 4 недель до начала лечения, если только поражение не показало объективного прогрессирования между лучевой терапией и скринингом в соответствии с классификацией Лугано для НХЛ.

    а. Паллиативная лучевая терапия нецелевых поражений разрешается по усмотрению исследователя после консультации с медицинским наблюдателем и спонсором.

17. Получил какие-либо вакцины в течение 28 дней после начала лечения или может потребоваться вакцинация в любое время с начала лечения до 28 дней после последней дозы МТ-3724. Инъекционная вакцина против гриппа (инактивированная или рекомбинантная) разрешена по усмотрению исследователя.
18. Получал системные иммуномодуляторы в течение 2 недель до начала лечения, включая, помимо прочего, системные кортикостероиды >20 мг/сут в эквиваленте преднизолона, циклоспорин и такролимус. Кортикостероиды для премедикации и НПВП разрешены.
19. Получал любое исследуемое лекарственное лечение в течение 4 недель или в течение 5 периодов полувыведения терапевтического агента до начала лечения, в зависимости от того, что дольше, до визита EoT