PK, PD, säkerhet och tolerabilitet för multipla dosregimer av MT-3724 med gemcitabin och oxaliplatin för behandling av patienter med återfall/refraktärt diffust stort B-cells non-Hodgkins lymfom

Inklusionskriterier:

1. Var tillräckligt informerad om studien och samtycke fullt ut till deltagande, vilket framgår av att underteckna det skriftliga informerade samtyckesformuläret innan någon screeningprocedur.
2. Vara ≥18 år på dagen för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.

3. Har återfall eller refraktär B-cell NHL som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna dra nytta av MT-3724+GEMOX-behandling. Minst ett histologiskt dokumenterat återfall av NHL, av:

   1. Benmärgsbiopsi (FNA är inte acceptabelt) eller
   2. Excisionslymfkörtelbiopsi eller
   3. Kärnbiopsi av något inblandat organ (FNA inte acceptabelt)
   4. CD20-positiv histologi måste ha bekräftats när som helst under NHLs sjukdomsförlopp och dokumenterad i sjukdomshistorien
   5. Om ingen histologi är tillgänglig efter något återfall kan utredaren konsultera den medicinska monitorn för att diskutera om patienten kan inkluderas
4. Alla subtyper av B-cell NHL kan övervägas för del 1 (MT-3724 dosökning). Endast histologiskt dokumenterad DLBCL (inklusive blandad histologi) kan komma i fråga för del 2 (expansionskohort).

5. Har fått alla godkända behandlingar för NHL som är tillämpliga för patienten enligt den behandlande läkarens uppfattning.

   1. Patienter som är refraktära mot behandling är berättigade.
   2. Patienter som har utvecklats efter CAR T-cellsbehandling är också berättigade.

6. Har mätbar sjukdom enligt Lugano-klassificeringen för NHL

   1. >1,5 cm längsta diameter (LDi) för lymfkörtlar
   2. >1 cm LDi för extranodal sjukdom
7. Har ECOG-prestandapoäng på ≤2.

8. Ha adekvat benmärgsfunktion, som bestäms av:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 000/mm3 och
   2. Trombocytantal ≥50 000 mm³

9. Ha adekvat njurfunktion, bedömd genom att kreatininclearance (CLcr) är ≥ 50 ml/min, antingen mätt eller uppskattad med Cockcroft-Gaults formel. .

   a. Efter utredarens gottfinnande kan beräknad uppskattad CLcr på < 50 ml/min verifieras eGFR baserat på 24-timmars urininsamling. Försökspersoner med GFR ≥50 ml/min kommer att vara berättigade oavsett det uppskattade CLcr-resultatet.

10. Ha adekvat leverfunktion, som bestäms av:

    1. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, eller ≤3 x ULN för försökspersoner med Gilberts syndrom och
    2. Aspartataminotransferas (ASAT) ≤3 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN om leverpåverkan) och
    3. Alaninaminotransferas (ALT) ≤3 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN om leverpåverkan).

11. Ha adekvat koagulation, som bestäms av:

    1. INR eller PT ≤1,5 ​​x ULN
    2. aPTT ≤1,5 ​​x ULN

12. Ha tillräckligt med serumalbumin, vilket bestäms av:

    a. Albumin ≥ 3,0 g/dL

13. Kvinnor i reproduktionspotential måste ha ett negativt graviditetstest under screeningsperioden inom 72 timmar innan behandlingen påbörjas. Kvinnor som inte har reproduktionspotential är kvinnliga försökspersoner som är postmenopausala eller permanent steriliserade (t.ex. tubal ocklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi).

14. Försökspersoner med reproduktionspotential och deras partner måste gå med på att antingen avstå kontinuerligt från heterosexuellt samlag eller att använda en pålitlig preventivmetod mellan undertecknandet av det informerade samtycket till 6 månader efter den sista dosen av MT-3724 eller GEMOX. Utredaren eller en utsedd medarbetare bör ge patienten råd om hur man uppnår adekvat preventivmedel. Följande preventivmetoder kan anses vara tillräckliga

    1. Kondomer (man eller kvinna) med eller utan ett spermiedödande medel;
    2. Diafragma eller cervikal mössa med spermiedödande medel;
    3. Spiral;
    4. Hormonbaserad preventivmedel: Etablerad användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder;
    5. Sann abstinens;
    6. Vasektomi är en acceptabel metod för en manlig försöksperson eller manlig partner till en kvinnlig försöksperson.

Exklusions kriterier:

1. Historik eller aktuella bevis för neoplastisk sjukdom som är histologiskt skild från NHL förutom cervixcarcinom in situ, ytliga icke-invasiva blåstumörer, kurativt behandlad hudcancer i stadium I-II icke-melanom eller någon annan tidigare cancer som kurativt behandlats >2 år före starten av behandling.
2. Aktuella bevis på nya eller växande hjärn- eller spinalmetastaser under screening.
3. Historik av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation inom 180 dagar före behandlingsstart.
4. Aktuella tecken på akut eller kronisk graft kontra värdsjukdom.
5. Aktuella bevis för CTCAE Grade >1 toxicitet (förutom håravfall och dessa toxiciteter
6. Aktuella bevis på ofullständig återhämtning från operation före behandlingsstart, eller planerad operation när som helst under studien fram till EoT-besöket, förutom mindre elektiva ingrepp som utredaren bedömer som godtagbara.
7. Historik eller aktuella tecken på signifikant (CTCAE Grade ≥2) infektion eller sår inom 4 veckor före behandlingsstart.
8. Patienter med okontrollerad eller svår hjärt-kärlsjukdom, inklusive hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före start av studiebehandling, New York Heart Association (NYHA) klass II eller högre kronisk hjärtsvikt, allvarliga arytmier som kräver medicinering för behandling, kliniskt signifikant perikardsjukdom , eller hjärtamyloidos kanske inte registreras.
9. Patienter med en känd historia av drogmissbruk eller någon kronisk neurologisk, psykiatrisk, endokrin, metabolisk, immunologisk, lever- eller njursjukdom (inklusive en historia av hemolytiskt uremiskt syndrom) som enligt utredaren skulle påverka studiedeltagandet negativt.
10. Patienter med känd aktiv hepatit C, HIV eller en nuvarande historia av hepatit B
11. Kvinnor som är gravida eller ammar
12. Historik eller aktuella tecken på överkänslighet mot något studieläkemedel, eller aktuella tecken på överkänslighet som kräver systemiska steroiddoser ≥20 mg/dag Prednisonekvivalenter

13. Fick valfri mängd anti-CD20 MAb-terapi inom följande perioder innan behandlingens början

    1. Rituximab (Rituxan®): 84 dagar; om en patient hade fått rituximab inom 37 veckor före behandlingsstart måste en serumrituximabnivå vara negativ (<500 ng/ml) vid screeningperioden
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 dagar
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 dagar
14. Fick terapi för NHL (förutom anti-CD20 Mab listad ovan) inom 4 veckor innan behandlingsstart
15. All prövningsläkemedelsbehandling från 4 veckor eller 5 halveringstider av medlet före behandlingsstart, beroende på vilket som är längst, fram till EoT-besöket

16. Fick strålbehandling mot tumörlesioner som skulle väljas som målskador (mätbar sjukdom) inom 4 veckor före behandlingsstart, om inte lesionen uppvisade objektiv progression mellan strålbehandlingen och screeningen enligt Lugano-klassificeringen för NHL.

    a. Palliativ strålbehandling till icke-målskador är tillåten efter utredarens gottfinnande efter samråd med medicinsk monitor och sponsor.

17. Fick några vacciner inom 28 dagar efter behandlingens början, eller kommer sannolikt att behöva vaccin när som helst från behandlingens början till 28 dagar efter den sista dosen av MT-3724. Injicerbart influensavaccin (inaktiverat eller rekombinant) är tillåtet efter utredarens gottfinnande
18. Fick systemiska immunmodulatorer inom 2 veckor före behandlingsstart inklusive men inte begränsat till systemiska kortikosteroider >20 mg/dag av prednisonekvivalenter, ciklosporin och takrolimus. Kortikosteroider för premedicinering och NSAID är tillåtna.
19. Fick någon prövningsläkemedelsbehandling inom 4 veckor eller inom 5 halveringstider av det terapeutiska medlet före behandlingens början, beroende på vilket som är längst, tills EoT-besöket