Avélumab avec chimioradiothérapie pour le cancer de l'œsophage et du gastro-œsophage résécable de stade II/III
Essai de phase I/II sur l'avelumab en association avec la chimioradiothérapie dans le traitement du cancer de l'œsophage et du gastro-œsophage résécable de stade II/III
Il s'agit d'un essai clinique de phase I/II en 2 parties évaluant l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité d'avelumab en association avec la chimioradiothérapie chez des patients atteints d'un cancer résécable de l'œsophage et du gastro-œsophage.
Partie 1 : Il s'agit de la phase de rodage de l'essai. Cette partie déterminera l'innocuité et la tolérabilité d'avelumab en association avec la chimioradiothérapie chez 6 patients. L'association proposée sera considérée comme sûre si des toxicités limitant la dose sont observées chez au plus 1 patient.
Partie 2 : Il s'agit d'une phase 2 de l'essai, qui évaluera l'efficacité du schéma thérapeutique proposé chez les patients atteints d'un cancer de l'œsophage et du gastro-œsophage résécable de stade II/III
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Arrière-plan:
La chimioradiothérapie néoadjuvante fait partie de la norme de soins pour les patients atteints d'un cancer de l'œsophage et du gastro-œsophage résécable de stade II et III. Cette approche est basée sur les résultats d'un grand essai clinique randomisé (CROSS) qui a démontré une survie supérieure chez les patients recevant une chimioradiothérapie néoadjuvante suivie d'une résection chirurgicale par rapport aux patients traités par chirurgie seule. La réponse pathologique complète au moment de la résection est fortement liée à une meilleure survie. Cependant, avec les stratégies actuelles, une réponse pathologique complète n'est obtenue que chez une minorité (29 %) de patients. Les patients restants, en particulier ceux dont les ganglions lymphatiques sont positifs au moment de la résection, courent un risque important de récidive. Le taux de survie à cinq ans pour ces patients n'est que de 37 %, et la survie globale est aussi faible que 9 mois pour ceux qui ont une maladie persistante des ganglions lymphatiques. Parmi les patients qui développent une maladie récurrente, la plupart présentent des métastases à distance en dehors du champ de rayonnement. Cela n'est pas surprenant puisque le paradigme de traitement accepté pour cette maladie ne cible pas une éventuelle maladie systémique microscopique disséminée. Par conséquent, de nouvelles stratégies sont nécessaires pour améliorer les résultats de ces patients. Nous proposons de mener un essai clinique de phase I/II évaluant un rôle d'inhibiteur de point de contrôle immunitaire en association avec la chimioradiothérapie et en post-opératoire dans la prise en charge du cancer de l'œsophage résécable.
Justification de l'étude :
- Un certain nombre d'études précliniques et cliniques ont démontré une synergie entre la radiothérapie et l'immunothérapie, suggérant que la combinaison de ces approches peut améliorer l'activité anti-tumorale et augmenter l'efficacité du traitement.
- Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ont démontré une activité prometteuse dans un sous-ensemble de patients atteints de cancers métastatiques de l'œsophage et de l'estomac. Le déplacement de ces agents dans un contexte néoadjuvant peut augmenter le taux de guérison de cette maladie par rapport à l'approche standard.
- La thérapie néoadjuvante actuelle ne cible aucune maladie microscopique potentielle en dehors du champ de rayonnement puisque la chimiothérapie sert principalement de sensibilisateur aux rayonnements. Le traitement par immunothérapie ciblera à la fois les maladies locales et systémiques.
Hypothèse:
Nous émettons l'hypothèse que la co-administration d'avelumab avec la chimioradiothérapie sera bien tolérée et augmentera le taux de réponse pathologique complète dans les échantillons de tumeurs réséquées. Nous émettons l'hypothèse que le traitement par l'avélumab réduira également les taux de récidive de la maladie.
Étudier le design:
Il s'agit d'un essai clinique de phase I/II en 2 parties évaluant l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité d'avelumab en association avec la chimioradiothérapie chez des patients atteints d'un cancer résécable de l'œsophage et du gastro-œsophage.
Partie 1 : Il s'agit de la phase de rodage de l'essai. Cette partie déterminera l'innocuité et la tolérabilité d'avelumab en association avec la chimioradiothérapie chez 6 patients. L'association proposée sera considérée comme sûre si des toxicités limitant la dose sont observées chez au plus 1 patient.
Partie 2 : Il s'agit d'une phase 2 de l'essai, qui évaluera l'efficacité du schéma thérapeutique proposé chez les patients atteints d'un cancer de l'œsophage et du gastro-œsophage résécable de stade II/III.
Objectifs:
Primaire : Évaluer l'innocuité de l'avélumab en association avec la chimioradiothérapie chez les patients atteints d'un cancer de l'œsophage résécable et gastro-œsophagien recevant un traitement périopératoire.
Secondaire : obtenir des données sur l'efficacité et d'autres données sur l'innocuité de l'association médicamenteuse proposée dans cette population de patients.
Objectifs exploratoires : L'objectif translationnel de l'étude évaluera les changements dans le microenvironnement tumoral qui se produisent en réponse à la radiothérapie et à l'immunothérapie.
Points de terminaison :
Partie 1 - Critère principal : Établir l'innocuité et la tolérabilité du traitement proposé.
Partie 2 - Critère principal : taux de réponse complète pathologique.
Partie 2 - Paramètres secondaires :
- Sécurité et tolérance.
- Survie sans maladie.
- Incidence des complications chirurgicales.
- Taux de résection R0.
Nombre de centres et de patients : Un centre.
Partie 1 : un total de 6 patients éligibles seront comptabilisés pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'association proposée.
Partie 2 : 18 patients seront inscrits dans la phase 2 de l'essai.
Population:
Patients atteints d'un carcinome épidermoïde, d'un adénocarcinome ou d'un carcinome indifférencié à grandes cellules de l'œsophage et du gastro-œsophage, confirmé histologiquement et potentiellement curable, qui sont candidats à un traitement néoadjuvant et à une résection chirurgicale.
Médicaments expérimentaux :
Avélumab (fourni par EMD Serono). Informations IND à ajouter si nécessaire.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, États-Unis, 53792
- University of Wisconsin Carbone Cancer Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Patients atteints d'un carcinome épidermoïde, d'un adénocarcinome ou d'un carcinome indifférencié à grandes cellules histologiquement confirmé et potentiellement curable de l'œsophage et du gastro-œsophage (Siewert type 1-3)
- Maladie locorégionale avec stade clinique de T1N1 ou T2-3N0-2
- Aucune preuve clinique de propagation métastatique. La stadification doit inclure une échographie endoscopique et une TEP/TDM, comme recommandé par les directives du NCCN. La TEP/TDM doit être réalisée dans les 3 semaines suivant la signature du consentement éclairé
- 18 ans ou plus
- Statut de performance ECOG 0-2
- Les sujets doivent être considérés comme des candidats chirurgicaux potentiels par un chirurgien évaluateur
Fonction organique adéquate :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
- Hémoglobine ≥ 9 g/dL (transfusions autorisées)
- Plaquettes ≥ 100 x 109/L
- ASAT/ALT ≤ 2,5 x LSN
- Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
- Clairance estimée de la créatinine ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault
- Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (urine ou sérum) dans les 21 jours précédant le début du traitement médicamenteux à l'étude et doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate si la conception est possible pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après le fin du traitement adjuvant
- Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'avélumab
- Les femmes qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant l'inscription à l'essai
- Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux procédures d'étude conformément au protocole
- Patient capable de comprendre et désireux de signer et de dater le formulaire écrit de consentement éclairé volontaire (ICF) lors de la visite de dépistage avant toute procédure spécifique au protocole
Critère d'exclusion:
- Antécédents de radiothérapie au médiastin
- Diagnostic du carcinome cervical de l'œsophage
- Autre tumeur maligne active au cours des 3 dernières années (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, d'un cancer non invasif/in situ ou d'un cancer de la prostate indolent non métastatique Gleason 6)
- Sujets atteints d'une maladie auto-immune active ou connue. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypo- ou d'hyperthyroïdie nécessitant uniquement un remplacement/suppression hormonale, des troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur systémique sont éligibles
Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des suivants :
- stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
- corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent
- Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
- Infection active nécessitant un traitement systémique au moment de l'initiation du traitement à l'étude
- Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches
- Antécédents connus de test positif pour le VIH ou syndrome d'immunodéficience connu
- Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif)
- La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avelumab et pendant les essais est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés
- Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement (l'incision chirurgicale doit être complètement cicatrisée avant tout début de traitement néoadjuvant)
- Tout traitement anticancéreux antérieur pour le cancer de l'œsophage
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au carboplatine, au paclitaxel ou à l'avélumab, y compris des réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)
- Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ classification de la New York Heart Association Classe II ), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments. Les patients atteints de fibrillation auriculaire à fréquence contrôlée stable seront autorisés à participer
- Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite immunitaire, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude
- Condition psychologique, familiale ou sociologique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte d'expansion
Suite à la détermination du résultat du traitement sûr et tolérable de la phase de rodage, la partie 2 de l'essai recrutera 18 patients supplémentaires pour évaluer l'activité du traitement proposé et obtenir des informations supplémentaires sur la sécurité (carboplatine, paclitaxel, radiothérapie et avelumab combinés à la chimioradiothérapie ).
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Co-administration d'avelumab avec la chimioradiothérapie en période préopératoire.
Carboplatine hebdomadaire (AUC2) [perfusion intraveineuse les jours 1, 8, 15, 22 et 29]
Paclitaxel hebdomadaire [perfusion intraveineuse les jours 1, 8, 15, 22 et 29]
Radiothérapie [23 fractions, M-F, jour d'achèvement estimé 35]
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Expérimental: Phase de rodage
6 patients inscrits recevront chaque semaine du carboplatine (ASC2) et du paclitaxel (50 mg/m2) [perfusion intraveineuse aux jours 1, 8, 15, 22 et 29] pendant qu'ils subissent une radiothérapie [23 fractions, M-F, achèvement estimé au jour 35]. Avelumab associé à la chimioradiation - Avelumab (10 mg/kg IV) toutes les 2 semaines à partir du jour de la dernière perfusion de chimiothérapie (jour 29). Un total de 3 doses administrées pendant la période préopératoire et 6 doses supplémentaires d'avelumab en postopératoire. Le recrutement de l'essai reprendra après qu'au moins 5 patients n'auront pas de toxicité limitant la dose (DLT) pendant la période d'évaluation du DLT ou jusqu'à ce que les 6 patients soient vus pour une évaluation postopératoire. Si 2 patients ou plus présentent des toxicités limitant la dose associées aux traitements proposés, la poursuite du recrutement des sujets sera interrompue et l'essai sera suspendu. L'essai pourrait être rouvert à l'avenir avec des modifications appropriées du calendrier et de la dose du traitement proposé. |
Co-administration d'avelumab avec la chimioradiothérapie en période préopératoire.
Carboplatine hebdomadaire (AUC2) [perfusion intraveineuse les jours 1, 8, 15, 22 et 29]
Paclitaxel hebdomadaire [perfusion intraveineuse les jours 1, 8, 15, 22 et 29]
Radiothérapie [23 fractions, M-F, jour d'achèvement estimé 35]
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant une toxicité limitant la dose
Délai: Jusqu'à 4 semaines après la résection (jusqu'à environ 4 mois d'étude) de tous les participants à la phase de rodage
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Un nombre total de 6 sujets seront inscrits pendant la phase de rodage de l'essai.
Une taille d'échantillon de 6 est suffisante pour estimer le véritable taux de toxicité limitant la dose du traitement proposé par avélumab/chimioradiothérapie avec une précision adéquate. L'association de traitements proposée sera considérée comme sûre si des toxicités limitant la dose sont observées chez au plus 1 patient.
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Jusqu'à 4 semaines après la résection (jusqu'à environ 4 mois d'étude) de tous les participants à la phase de rodage
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Nombre de participants avec une réponse pathologique complète
Délai: Examen pathologique post-résection (80-100 jours) pour tous les participants (jusqu'à environ 4 mois d'étude)
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La réponse pathologique compétitive (pCR) est définie comme l'absence de toute tumeur viable lors de l'examen microscopique de la tumeur primitive et de tout ganglion lymphatique prélevé après une intervention chirurgicale après un traitement néoadjuvant.
Les participants avec des évaluations pCR invalides/manquantes seront définis comme non-répondants.
Le nombre et la fréquence des patients avec un pCR seront résumés sous forme de tableau.
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Examen pathologique post-résection (80-100 jours) pour tous les participants (jusqu'à environ 4 mois d'étude)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement supérieurs ou égaux à la 3e année
Délai: Jusqu'à 30 jours après l'administration d'avelumab (jusqu'à 4 mois d'étude)
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La partie 2 évaluera plus en détail la sécurité de la combinaison médicamenteuse étudiée, en s'appuyant sur les observations de la partie 1. Tous les patients qui reçoivent au moins une dose d'avelumab seront évalués pour leur toxicité. Les toxicités observées seront résumées en termes de types et de gravité par les critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) v 5.0 (voir la section Événements indésirables). |
Jusqu'à 30 jours après l'administration d'avelumab (jusqu'à 4 mois d'étude)
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Nombre de participants qui ont suivi ou non le traitement prévu
Délai: Jusqu'à 30 jours après l'avelumab pour tous les participants (jusqu'à 4 mois d'étude)
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La partie 2 évaluera davantage la tolérabilité de la combinaison médicamenteuse étudiée, en s'appuyant sur les observations de la partie 1. La tolérance sera indiquée comme le nombre de sujets qui ont terminé ou non le traitement prévu, y compris la raison pour laquelle ils ont mis fin au traitement plus tôt. |
Jusqu'à 30 jours après l'avelumab pour tous les participants (jusqu'à 4 mois d'étude)
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Nombre de participants présentant des complications chirurgicales inattendues
Délai: Après résection (80 à 100 jours) pour tous les participants (jusqu'à environ 5 mois d'étude)
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Après résection (80 à 100 jours) pour tous les participants (jusqu'à environ 5 mois d'étude)
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Taux de résection R0
Délai: Après l'examen pathologique après la résection (80 à 100 jours) pour tous les participants (jusqu'à environ 4 mois d'étude)
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La résection R0 correspond à une résection pour guérison ou rémission complète.
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Après l'examen pathologique après la résection (80 à 100 jours) pour tous les participants (jusqu'à environ 4 mois d'étude)
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Survie sans maladie
Délai: Jusqu'à 4 ans après la résection pour tous les participants
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La survie sans maladie (DFS) sera définie comme le nombre de jours entre le jour de la résection et le jour où un sujet subit un événement de récidive de la maladie ou de décès, selon la première éventualité.
Si un sujet n'a pas connu d'événement de progression de récidive de la maladie ou de décès au moment de l'analyse, alors les données du sujet seront censurées à la date de la dernière évaluation disponible.
La DFS sera résumée à l'aide d'estimations ponctuelles du temps médian jusqu'à progression et de l'intervalle de confiance associé à 95 %.
Les données seront présentées graphiquement à l'aide de tracés de Kaplan-Meier.
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Jusqu'à 4 ans après la résection pour tous les participants
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Survie estimée sans récidive à 1 an
Délai: jusqu'à 1 an
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jusqu'à 1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Nataliya Uboha, University of Wisconsin, Madison
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- UW17106
- A534260 (Autre identifiant: UW Madison)
- SMPH\MEDICINE\HEM-ONC (Autre identifiant: UW Madison)
- NCI-2018-00150 (Identificateur de registre: NCI Trial ID)
- 2017-1491 (Autre identifiant: Institutional Review Board)
- Protocol Version 7/5/2021 (Autre identifiant: UW Madison)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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