Avelumab kemosugárzással a II/III. stádiumú reszekálható nyelőcső- és gyomor-nyelőcsőrák kezelésére
Az avelumab kemosugárzással kombinált I/II. fázisú vizsgálata a II/III. stádiumú reszekálható nyelőcső- és gyomor-nyelőcsőrák kezelésében
Ez egy kétrészes I/II. fázisú klinikai vizsgálat, amely az avelumab biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatékonyságát értékeli kemoradiációval kombinálva reszekálható nyelőcső- és gyomor-nyelőcsőrákban szenvedő betegeknél.
1. rész: Ez a próba bejáratási szakasza. Ez a rész határozza meg az avelumab biztonságosságát és tolerálhatóságát kemoradioterápiával kombinálva 6 betegnél. A javasolt kombináció akkor tekinthető biztonságosnak, ha legfeljebb 1 betegnél dóziskorlátozó toxicitás figyelhető meg.
2. rész: Ez a vizsgálat 2. fázisú része, amely a javasolt kezelési rend hatékonyságát értékeli a II/III. stádiumú, reszekálható nyelőcső- és gastrooesophagealis rákban szenvedő betegeknél
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
Háttér:
A neoadjuváns kemoradiáció a II. és III. stádiumú, reszekálható nyelőcső- és gyomor-nyelőcsőrákban szenvedő betegek ellátásának standard része. Ez a megközelítés egy nagy randomizált klinikai vizsgálat (CROSS) eredményein alapul, amely jobb túlélést mutatott ki azoknál a betegeknél, akik neoadjuváns kemoradioterápiában részesültek, majd műtéti reszekciót végeztek, mint a csak műtéttel kezelt betegeknél. A kóros teljes válasz a reszekció idején szorosan kapcsolódik a jobb túléléshez. A jelenlegi stratégiákkal azonban a kóros teljes válasz csak a betegek kisebb részében (29%) érhető el. A fennmaradó betegeknél, különösen azoknál, akiknél a reszekció idején pozitív nyirokcsomók vannak, jelentős a kiújulás kockázata. Az ötéves túlélési arány ezeknél a betegeknél csak 37%, a teljes túlélés pedig mindössze 9 hónap a tartós nyirokcsomó-betegségben szenvedőknél. Azoknál a betegeknél, akiknél visszatérő betegség alakul ki, legtöbbjük távoli áttétekkel jelentkezik a sugármezőn kívül. Ez nem meglepő, mivel a betegség elfogadott kezelési paradigmája nem célozza az esetleges disszeminált mikroszkopikus szisztémás betegséget. Ezért új stratégiákra van szükség ezeknek a betegeknek a kimenetelének javítására. Fázis I/II klinikai vizsgálatot javasolunk az immunkontroll-gátló kemoradioterápiával kombinálva, valamint a műtét utáni kezelésében a reszekálható nyelőcsőrák kezelésében.
A tanulmány indoklása:
- Számos preklinikai és klinikai vizsgálat kimutatta a sugárzás és az immunterápia közötti szinergizmust, ami arra utal, hogy e megközelítések kombinálása fokozhatja a daganatellenes aktivitást és növelheti a kezelés hatékonyságát.
- Az immunkontroll-gátlók ígéretes aktivitást mutattak áttétes nyelőcső- és gyomorrákos betegek egy részében. Ezeknek a szereknek a neoadjuváns kezelésbe való áthelyezése növelheti a betegség gyógyulási arányát a standard megközelítéshez képest.
- A jelenlegi neoadjuváns terápia nem céloz semmilyen lehetséges mikroszkopikus betegséget a sugármezőn kívül, mivel a kemoterápia elsősorban sugárérzékenyítőként szolgál. Az immunterápiás kezelés mind a helyi, mind a szisztémás betegségekre irányul.
Hipotézis:
Feltételezzük, hogy az avelumab kemoradiációval történő együttadása jól tolerálható, és növeli a patológiás teljes válaszarányt a reszekált tumormintákban. Feltételezzük, hogy az avelumab-kezelés csökkenti a betegség kiújulásának arányát is.
Dizájnt tanulni:
Ez egy kétrészes I/II. fázisú klinikai vizsgálat, amely az avelumab biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatékonyságát értékeli kemoradiációval kombinálva reszekálható nyelőcső- és gyomor-nyelőcsőrákban szenvedő betegeknél.
1. rész: Ez a próba bejáratási szakasza. Ez a rész határozza meg az avelumab biztonságosságát és tolerálhatóságát kemoradioterápiával kombinálva 6 betegnél. A javasolt kombináció akkor tekinthető biztonságosnak, ha legfeljebb 1 betegnél dóziskorlátozó toxicitás figyelhető meg.
2. rész: Ez a vizsgálat 2. fázisú része, amely a javasolt kezelési rend hatékonyságát értékeli II/III. stádiumú, reszekálható nyelőcső- és gyomor-nyelőcsőrákban szenvedő betegeknél.
Célok:
Elsődleges: Az avelumab kemoradiációval kombinált biztonságosságának értékelése reszekálható nyelőcsőrákban és gyomor-nyelőcsőrákban szenvedő betegeknél, akik perioperatív kezelésben részesülnek.
Másodlagos: Szerezze be a javasolt gyógyszerkombináció hatékonysági és további biztonságossági adatait ebben a betegpopulációban.
Feltáró célkitűzések: A tanulmány transzlációs fókuszában a tumor mikrokörnyezetében bekövetkező változásokat értékelik, amelyek a sugár- és immunterápia hatására következnek be.
Végpontok:
1. rész – Elsődleges végpont: A javasolt kezelés biztonságosságának és tolerálhatóságának megállapítása.
2. rész – Elsődleges végpont: Patológiás teljes válaszarány.
2. rész – Másodlagos végpontok:
- Biztonság és tolerálhatóság.
- Betegségmentes túlélés.
- A műtéti szövődmények előfordulása.
- R0 reszekció sebessége.
Központok és betegek száma: egy központ.
1. rész: összesen 6 alkalmas beteget gyűjtenek össze a javasolt kombináció biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése céljából.
2. rész: 18 beteget vonnak be a vizsgálat 2. fázisába.
Népesség:
Szövettanilag igazolt, potenciálisan gyógyítható nyelőcső- és gastrooesophagus laphámsejtes karcinómában, adenokarcinómában vagy nagysejtes differenciálatlan karcinómában szenvedő betegek, akik neoadjuváns terápiára és műtéti reszekcióra jelentkeznek.
Vizsgálati szerek:
Avelumab (az EMD Serono által biztosított). Az IND információkat szükség szerint kell hozzáadni.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Egyesült Államok, 53792
- University of Wisconsin Carbone Cancer Center
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Szövettanilag igazolt, potenciálisan gyógyítható laphámsejtes karcinómában, adenokarcinómában vagy nagysejtes, differenciálatlan nyelőcső- és gastrooesopagus karcinómában (Siewert 1-3 típus) szenvedő betegek
- Lokoregionális betegség T1N1 vagy T2-3N0-2 klinikai stádiumban
- Nincs klinikai bizonyíték a metasztázis terjedésére. Az NCCN iránymutatásai szerint a szakasznak magában kell foglalnia az endoszkópos ultrahangot és a PET/CT-t. A PET/CT-t a beleegyezés aláírásától számított 3 héten belül el kell végezni
- 18 éves vagy idősebb
- ECOG teljesítmény állapota 0-2
- Az értékelő sebésznek az alanyokat potenciális műtéti jelöltnek kell tekintenie
Megfelelő szervi működés:
- Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- Hemoglobin ≥ 9 g/dl (transzfúzió megengedett)
- Vérlemezkék ≥ 100 x 109/L
- AST/ALT ≤ 2,5 x ULN
- A szérum összbilirubin értéke ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
- A becsült kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint
- A fogamzóképes nőbetegeknek negatív terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell mutatniuk a vizsgált gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 21 napon belül, és bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába, ha a vizsgálat során és a terhességet követő 30 napig lehetséges a fogamzás. az adjuváns terápia befejezése
- A férfi betegeknek bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat során és az utolsó avelumab adag beadását követő 30 napig
- A szoptató nőknek abba kell hagyniuk a szoptatást, mielőtt részt vesznek a vizsgálatban
- A páciensnek képesnek kell lennie és hajlandónak kell lennie megfelelni a protokoll szerinti vizsgálati eljárásoknak
- A beteg képes megérteni és hajlandó aláírni és dátumozni az írásos önkéntes tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot (ICF) a szűrési látogatáson, mielőtt bármilyen protokoll-specifikus eljárást elvégeznének.
Kizárási kritériumok:
- A mediastinum korábbi sugárzása
- A nyaki nyelőcső karcinóma diagnózisa
- Egyéb aktív rosszindulatú daganat az elmúlt 3 évben (kivéve a nem melanómás bőrrákot, a nem invazív/in situ daganatot vagy az indolens, nem áttétes Gleason 6 prosztatarákot)
- Aktív vagy ismert autoimmun betegségben szenvedő alanyok. Az I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, csak hormonpótlást/-szuppressziót igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban, valamint szisztémás immunszuppresszív kezelést nem igénylő bőrbetegségekben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) szenvedő alanyok támogathatók.
Az immunszuppresszív gyógyszerek jelenlegi alkalmazása, kivéve a következőket:
- intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
- szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban ≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű
- Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
- Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel a vizsgálati kezelés megkezdésekor
- Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt
- Ismert, hogy az anamnézisben pozitív HIV-teszt vagy ismert immunhiányos szindróma szerepel
- Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a szűréskor (pozitív HBV felszíni antigén vagy HCV RNS, ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív)
- Az avelumab első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálatok ideje alatt a vakcinázás tilos, kivéve az inaktivált vakcinák beadását.
- Nagy műtét a kezelés megkezdését megelőző 4 héten belül (a műtéti metszésnek a neoadjuváns kezelés megkezdése előtt teljesen be kell gyógyulnia)
- Bármilyen korábbi rákellenes terápia nyelőcsőrákra
- A karboplatinhoz, paklitaxelhez vagy avelumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók, beleértve a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)
- Klinikailag szignifikáns (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegség: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (≥ New York Heart Association Classification Class II. ), vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel. Stabil frekvencia-vezérelt pitvarfibrillációban szenvedő betegek részt vehetnek
- Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, beleértve az immun vastagbélgyulladást, gyulladásos bélbetegséget, immun tüdőgyulladást, tüdőfibrózist vagy pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a pácienst a vizsgálatba való belépésre.
- Pszichológiai, családi vagy szociológiai állapot, amely potenciálisan akadályozza a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Bővítési kohorsz
A beindítási fázis biztonságos és tolerálható kezelési eredményének meghatározását követően a vizsgálat 2. része további 18 beteget von be a javasolt kezelés aktivitásának értékelésére és további biztonsági információk megszerzésére (karboplatin, paklitaxel, sugárkezelés és avelumab kemoradiációval kombinálva). ).
|
Avelumab együttadása kemoradiációval a műtét előtti időszakban.
Heti karboplatin (AUC2) [intravénás infúzió az 1., 8., 15., 22. és 29. napon]
Heti paklitaxel [intravénás infúzió az 1., 8., 15., 22. és 29. napon]
Sugárterápia [23 frakció, M-F, becsült befejezési nap 35]
|
|
Kísérleti: Befutási fázis
Hat beiratkozott beteg kap hetente karboplatint (AUC2) és paklitaxelt (50 mg/m2) [intravénás infúziót az 1., 8., 15., 22. és 29. napon], miközben sugárkezelésen esik át [23 frakció, M-F, a befejezés becsült napja 35.]. Avelumab kemosugárzással kombinálva – Avelumab (10 mg/kg IV) 2 hetente, az utolsó kemoterápiás infúzió napjától kezdve (29. nap). Összesen 3 adag a műtét előtti időszakban és további 6 adag avelumab a műtét után. A vizsgálatba való beiratkozás akkor folytatódik, ha legalább 5 betegnél nem tapasztalható dóziskorlátozó toxicitás (DLT) a DLT értékelési időszaka alatt, vagy amíg mind a 6 beteget meg nem látják a posztoperatív értékelésre. Ha 2 vagy több betegnél dóziskorlátozó toxicitás jelentkezik a javasolt kezelésekkel kapcsolatban, az alanyok további felhalmozódása leáll, és a vizsgálatot felfüggesztik. A kísérletet a jövőben újra meg lehet nyitni a javasolt kezelés megfelelő ütemezésének és dózisának módosításával. |
Avelumab együttadása kemoradiációval a műtét előtti időszakban.
Heti karboplatin (AUC2) [intravénás infúzió az 1., 8., 15., 22. és 29. napon]
Heti paklitaxel [intravénás infúzió az 1., 8., 15., 22. és 29. napon]
Sugárterápia [23 frakció, M-F, becsült befejezési nap 35]
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Dóziskorlátozó toxicitású résztvevők száma
Időkeret: Legfeljebb 4 héttel a reszekció után (akár körülbelül 4 hónapig a vizsgálat során) az összes befutási fázisban résztvevőnél
|
Összesen 6 alanyt vesznek fel a próba bevezető szakaszában.
A 6-os minta elegendő a javasolt avelumab/kemosugárterápia valódi dóziskorlátozó toxicitási arányának megfelelő pontosságú becsléséhez. A javasolt kezelési kombináció biztonságosnak tekinthető, ha legfeljebb 1 betegnél észlelhető dóziskorlátozó toxicitás.
|
Legfeljebb 4 héttel a reszekció után (akár körülbelül 4 hónapig a vizsgálat során) az összes befutási fázisban résztvevőnél
|
|
A teljes patológiás választ adó résztvevők száma
Időkeret: Reszekció utáni (80-100 napos) patológiai áttekintés minden résztvevőnél (akár körülbelül 4 hónapig a vizsgálat során)
|
A patológiás kompetíciós válasz (pCR) úgy definiálható, mint az életképes daganat hiánya a primer tumor és a neoadjuváns kezelést követő műtét után mintavételezett nyirokcsomók mikroszkópos vizsgálatakor.
Az érvénytelen/hiányzó pCR-értékeléssel rendelkező résztvevők nem válaszolnak.
A pCR-rel rendelkező betegek számát és gyakoriságát táblázatos formában foglaljuk össze.
|
Reszekció utáni (80-100 napos) patológiai áttekintés minden résztvevőnél (akár körülbelül 4 hónapig a vizsgálat során)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A 3. fokozatnál nagyobb vagy egyenlő kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos eseményekben szenvedő résztvevők száma
Időkeret: Akár 30 nappal az összes avelumab után (akár 4 hónapig a vizsgálat alatt)
|
A 2. rész tovább értékeli a vizsgált gyógyszerkombináció biztonságosságát, az 1. rész megfigyelései alapján. Minden olyan beteget, aki legalább egy adag avelumabot kap, megvizsgálják a toxicitás szempontjából. A megfigyelt toxicitásokat típusok és súlyosságok szerint a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0 foglalja össze (lásd a Nemkívánatos események szakaszt). |
Akár 30 nappal az összes avelumab után (akár 4 hónapig a vizsgálat alatt)
|
|
Azon résztvevők száma, akik elvégezték vagy nem fejezték be a tervezett kezelést
Időkeret: Legfeljebb 30 nappal az avelumab után az összes résztvevőnél (legfeljebb 4 hónapig a vizsgálat alatt)
|
A 2. rész tovább értékeli a vizsgált gyógyszerkombináció tolerálhatóságát, az 1. rész megfigyelései alapján. A tolerálhatóságot azon alanyok számaként kell jelenteni, akik elvégezték vagy nem fejezték be a tervezett kezelést, beleértve a kezelés korai befejezésének okát is. |
Legfeljebb 30 nappal az avelumab után az összes résztvevőnél (legfeljebb 4 hónapig a vizsgálat alatt)
|
|
A váratlan sebészeti szövődményekkel küzdő résztvevők száma
Időkeret: Reszekciót követően (80-100 nap) minden résztvevő esetében (akár körülbelül 5 hónapig a vizsgálat alatt)
|
Reszekciót követően (80-100 nap) minden résztvevő esetében (akár körülbelül 5 hónapig a vizsgálat alatt)
|
|
|
R0 reszekció aránya
Időkeret: A reszekció utáni patológiai áttekintést követően (80-100 nap) minden résztvevő esetében (a vizsgálat alatt körülbelül 4 hónapig)
|
Az R0 reszekció a gyógyulást vagy teljes remissziót célzó reszekciónak felel meg.
|
A reszekció utáni patológiai áttekintést követően (80-100 nap) minden résztvevő esetében (a vizsgálat alatt körülbelül 4 hónapig)
|
|
Betegségmentes túlélés
Időkeret: Legfeljebb 4 év a reszekció után minden résztvevő számára
|
A betegségmentes túlélést (DFS) a reszekció napjától a betegség kiújulásának vagy halálának napjáig tartó napok számaként határozzuk meg, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
Ha az alany az elemzés időpontjában nem tapasztalt betegség kiújulásának progresszióját vagy halálát, akkor az alany adatait az utolsó elérhető értékelés időpontjában cenzúrázzák.
A DFS-t a progresszióig eltelt medián idő és a kapcsolódó 95%-os konfidencia intervallum pontbecslései alapján összegzik.
Az adatokat grafikusan ábrázoljuk Kaplan-Meier diagramok segítségével.
|
Legfeljebb 4 év a reszekció után minden résztvevő számára
|
|
Becsült 1 éves kiújulásmentes túlélés
Időkeret: legfeljebb 1 évig
|
legfeljebb 1 évig
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Nataliya Uboha, University of Wisconsin, Madison
Publikációk és hasznos linkek
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- UW17106
- A534260 (Egyéb azonosító: UW Madison)
- SMPH\MEDICINE\HEM-ONC (Egyéb azonosító: UW Madison)
- NCI-2018-00150 (Registry Identifier: NCI Trial ID)
- 2017-1491 (Egyéb azonosító: Institutional Review Board)
- Protocol Version 7/5/2021 (Egyéb azonosító: UW Madison)
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .