Avelumab mit Radiochemotherapie bei resektablem Speiseröhren- und gastroösophagealem Krebs im Stadium II/III
Phase-I/II-Studie mit Avelumab in Kombination mit Radiochemotherapie bei der Behandlung von resezierbarem Speiseröhren- und gastroösophagealen Krebs im Stadium II/III
Dies ist eine zweiteilige klinische Phase-I/II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Avelumab in Kombination mit Radiochemotherapie bei Patienten mit resezierbarem Speiseröhren- und gastroösophagealem Krebs.
Teil 1: Dies ist die Einlaufphase der Studie. Dieser Teil wird die Sicherheit und Verträglichkeit von Avelumab in Kombination mit Radiochemotherapie bei 6 Patienten bestimmen. Die vorgeschlagene Kombination gilt als sicher, wenn dosislimitierende Toxizitäten bei höchstens einem Patienten beobachtet werden.
Teil 2: Dies ist ein Phase-2-Teil der Studie, in dem die Wirksamkeit des vorgeschlagenen Behandlungsschemas bei Patienten mit resektablem Speiseröhren- und gastroösophagealem Krebs im Stadium II/III bewertet wird
Studienübersicht
Status
Detaillierte Beschreibung
Hintergrund:
Die neoadjuvante Radiochemotherapie ist Teil der Standardbehandlung von Patienten mit resektablem Ösophagus- und gastroösophagealen Karzinom im Stadium II und III. Dieser Ansatz basiert auf den Ergebnissen einer großen randomisierten klinischen Studie (CROSS), die eine überlegene Überlebenszeit bei Patienten zeigte, die eine neoadjuvante Radiochemotherapie gefolgt von einer chirurgischen Resektion erhielten, im Vergleich zu Patienten, die nur mit einer Operation behandelt wurden. Das pathologische vollständige Ansprechen zum Zeitpunkt der Resektion ist stark mit einem besseren Überleben verbunden. Mit aktuellen Strategien wird jedoch nur bei einer Minderheit (29 %) der Patienten eine pathologische vollständige Remission erreicht. Verbleibende Patienten, insbesondere diejenigen mit positiven Lymphknoten zum Zeitpunkt der Resektion, sind einem erheblichen Rezidivrisiko ausgesetzt. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate für diese Patienten beträgt nur 37 %, und die Gesamtüberlebensrate beträgt bei Patienten mit persistierender Lymphknotenerkrankung nur 9 Monate. Unter den Patienten, die eine rezidivierende Erkrankung entwickeln, weisen die meisten Fernmetastasen außerhalb des Strahlungsfeldes auf. Dies ist nicht überraschend, da das akzeptierte Behandlungsparadigma für diese Krankheit nicht auf eine mögliche disseminierte mikroskopische systemische Erkrankung abzielt. Daher sind neue Strategien erforderlich, um die Ergebnisse dieser Patienten zu verbessern. Wir schlagen vor, eine klinische Studie der Phase I/II durchzuführen, in der die Rolle des Immun-Checkpoint-Inhibitors in Kombination mit Radiochemotherapie und postoperativ bei der Behandlung von resezierbarem Speiseröhrenkrebs untersucht wird.
Studienbegründung:
- Eine Reihe präklinischer und klinischer Studien zeigten Synergien zwischen Bestrahlung und Immuntherapie, was darauf hindeutet, dass die Kombination dieser Ansätze die Antitumoraktivität verstärken und die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen kann.
- Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben bei einer Untergruppe von Patienten mit metastasierendem Speiseröhren- und Magenkrebs eine vielversprechende Aktivität gezeigt. Die Umstellung dieser Wirkstoffe auf ein neoadjuvantes Setting kann die Heilungsrate dieser Krankheit im Vergleich zum Standardansatz erhöhen.
- Die derzeitige neoadjuvante Therapie zielt nicht auf potenzielle mikroskopische Erkrankungen außerhalb des Strahlenfelds ab, da die Chemotherapie in erster Linie als Strahlensensibilisator dient. Die Behandlung mit Immuntherapie zielt sowohl auf lokale als auch auf systemische Erkrankungen ab.
Hypothese:
Wir gehen davon aus, dass die gleichzeitige Verabreichung von Avelumab und Radiochemotherapie gut vertragen wird und die pathologische vollständige Ansprechrate bei resezierten Tumorproben erhöht. Wir gehen davon aus, dass die Avelumab-Behandlung auch die Rezidivraten der Krankheit verringern wird.
Studiendesign:
Dies ist eine zweiteilige klinische Phase-I/II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Avelumab in Kombination mit Radiochemotherapie bei Patienten mit resezierbarem Speiseröhren- und gastroösophagealem Krebs.
Teil 1: Dies ist die Einlaufphase der Studie. Dieser Teil wird die Sicherheit und Verträglichkeit von Avelumab in Kombination mit Radiochemotherapie bei 6 Patienten bestimmen. Die vorgeschlagene Kombination gilt als sicher, wenn dosislimitierende Toxizitäten bei höchstens einem Patienten beobachtet werden.
Teil 2: Dies ist ein Phase-2-Teil der Studie, in dem die Wirksamkeit des vorgeschlagenen Behandlungsschemas bei Patienten mit resektablem Speiseröhren- und gastroösophagealem Krebs im Stadium II/III bewertet wird.
Ziele:
Primär: Bewertung der Sicherheit von Avelumab in Kombination mit Radiochemotherapie bei Patienten mit resezierbarem Speiseröhrenkrebs und gastroösophagealem Karzinom, die eine perioperative Therapie erhalten.
Sekundär: Erhalten Sie Wirksamkeitsdaten und weitere Sicherheitsdaten der vorgeschlagenen Arzneimittelkombination in dieser Patientenpopulation.
Forschungsziele: Der translationale Schwerpunkt der Studie wird Veränderungen in der Mikroumgebung des Tumors bewerten, die als Reaktion auf Bestrahlung und Immuntherapie auftreten.
Endpunkte:
Teil 1 – Primärer Endpunkt: Nachweis der Sicherheit und Verträglichkeit der vorgeschlagenen Behandlung.
Teil 2 – Primärer Endpunkt: Rate des pathologischen vollständigen Ansprechens.
Teil 2 – Sekundäre Endpunkte:
- Sicherheit und Verträglichkeit.
- Krankheitsfreies Überleben.
- Auftreten von chirurgischen Komplikationen.
- Rate der R0-Resektion.
Anzahl der Zentren und Patienten: Ein Zentrum.
Teil 1: Insgesamt werden 6 in Frage kommende Patienten erfasst, um die Sicherheit und Verträglichkeit der vorgeschlagenen Kombination zu bewerten.
Teil 2: 18 Patienten werden in den Phase-2-Teil der Studie aufgenommen.
Bevölkerung:
Patienten mit histologisch bestätigtem, potenziell heilbarem Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom oder großzelligem undifferenziertem Karzinom des Ösophagus und Gastroösophagus, die Kandidaten für eine neoadjuvante Therapie und chirurgische Resektion sind.
Prüfpräparate:
Avelumab (Bereitgestellt von Merck Serono). IND-Informationen können nach Bedarf hinzugefügt werden.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53792
- University of Wisconsin Carbone Cancer Center
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten mit histologisch gesichertem, potenziell heilbarem Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom oder großzelligem undifferenziertem Ösophagus- und Gastroösophaguskarzinom (Siewert-Typ 1-3)
- Lokoregionäre Erkrankung im klinischen Stadium T1N1 oder T2-3N0-2
- Kein klinischer Hinweis auf Metastasierung. Das Staging sollte gemäß den NCCN-Richtlinien endoskopischen Ultraschall und PET/CT umfassen. PET/CT sollte innerhalb von 3 Wochen nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung durchgeführt werden
- Alter 18 Jahre oder älter
- ECOG-Leistungsstatus 0-2
- Die Probanden müssen von einem bewertenden Chirurgen als potenzielle chirurgische Kandidaten angesehen werden
Ausreichende Organfunktion:
- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- Hämoglobin ≥ 9 g/dL (Transfusionen erlaubt)
- Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
- AST/ALT ≤ 2,5 x ULN
- Gesamtserumbilirubin von ≤1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
- Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel
- Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament einen negativen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben und sich bereit erklären, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn während der Studie und bis zu 30 Tage danach eine Empfängnis möglich ist Abschluss der adjuvanten Therapie
- Männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten Avelumab-Dosis eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
- Stillende Frauen müssen vor der Aufnahme in die Studie mit dem Stillen aufhören
- Der Patient muss in der Lage und willens sein, die Studienverfahren gemäß Protokoll einzuhalten
- Der Patient ist in der Lage, die schriftliche freiwillige Einverständniserklärung (ICF) beim Screening-Besuch vor allen protokollspezifischen Verfahren zu unterschreiben und zu unterzeichnen und zu datieren
Ausschlusskriterien:
- Vorgeschichte einer Bestrahlung des Mediastinums
- Diagnose des zervikalen Ösophaguskarzinoms
- Andere aktive bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, einem nicht-invasiven/In-situ-Krebs oder indolentem, nicht metastasiertem Gleason-6-Prostatakrebs)
- Probanden mit einer aktiven oder bekannten Autoimmunerkrankung. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypo- oder Hyperthyreose, die nur einen Hormonersatz/eine Hormonsuppression benötigen, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische immunsuppressive Behandlung erfordern, sind teilnahmeberechtigt
Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, mit Ausnahme der folgenden:
- intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion)
- systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
- Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
- Aktive Infektion, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung eine systemische Therapie erfordert
- Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation
- Bekannte positive HIV-Tests in der Vorgeschichte oder bekanntes Immunschwächesyndrom
- Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv)
- Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während Studien ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen
- Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb der letzten 4 Wochen nach Beginn der Behandlung (der chirurgische Einschnitt sollte vor Beginn aller neoadjuvanten Behandlungen vollständig verheilt sein)
- Jede frühere Krebstherapie bei Speiseröhrenkrebs
- Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Carboplatin, Paclitaxel oder Avelumab zurückzuführen sind, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3)
- Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern. Patienten mit stabilem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern dürfen teilnehmen
- Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden
- Psychischer, familiärer oder soziologischer Zustand, der möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindert
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Erweiterungskohorte
Nach der Bestimmung des sicheren und tolerierbaren Behandlungsergebnisses der Run-In-Phase werden in Teil 2 der Studie 18 weitere Patienten aufgenommen, um die Aktivität der vorgeschlagenen Behandlung zu bewerten und weitere Sicherheitsinformationen zu erhalten (Carboplatin, Paclitaxel, Bestrahlung und Avelumab in Kombination mit Chemoradiation ).
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Gleichzeitige Anwendung von Avelumab mit Radiochemotherapie in der präoperativen Phase.
Wöchentlich Carboplatin (AUC2) [intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8, 15, 22 und 29]
Wöchentlich Paclitaxel [intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8, 15, 22 und 29]
Strahlentherapie [23 Fraktionen, M-F, geschätzter Abschlusstag 35]
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Experimental: Einlaufphase
6 eingeschlossene Patienten erhalten wöchentlich Carboplatin (AUC2) und Paclitaxel (50 mg/m2) [intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8, 15, 22 und 29] während der Strahlentherapie [23 Fraktionen, M-F, geschätzter Abschlusstag 35]. Avelumab kombiniert mit Radiochemotherapie – Avelumab (10 mg/kg i.v.) alle 2 Wochen, beginnend am Tag der letzten Chemotherapie-Infusion (Tag 29). Insgesamt wurden 3 Dosen während der präoperativen Phase und zusätzlich 6 Dosen Avelumab postoperativ verabreicht. Die Aufnahme in die Studie wird wieder aufgenommen, wenn mindestens 5 Patienten während des DLT-Bewertungszeitraums keine dosislimitierende Toxizität (DLT) aufweisen oder bis alle 6 Patienten zur postoperativen Bewertung untersucht werden. Wenn bei zwei oder mehr Patienten dosislimitierende Toxizitäten im Zusammenhang mit den vorgeschlagenen Behandlungen auftreten, wird die weitere Aufnahme der Probanden gestoppt und die Studie ausgesetzt. Die Studie kann in Zukunft mit entsprechenden Zeitplan- und Dosisänderungen der vorgeschlagenen Behandlung wieder aufgenommen werden. |
Gleichzeitige Anwendung von Avelumab mit Radiochemotherapie in der präoperativen Phase.
Wöchentlich Carboplatin (AUC2) [intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8, 15, 22 und 29]
Wöchentlich Paclitaxel [intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8, 15, 22 und 29]
Strahlentherapie [23 Fraktionen, M-F, geschätzter Abschlusstag 35]
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl der Teilnehmer mit dosislimitierender Toxizität
Zeitfenster: Bis zu 4 Wochen nach der Resektion (bis zu etwa 4 Monate während der Studie) aller Teilnehmer der Run-In-Phase
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Während der Einlaufphase des Versuchs werden insgesamt 6 Probanden eingeschrieben.
Eine Stichprobengröße von 6 ist ausreichend, um die tatsächliche dosislimitierende Toxizitätsrate der vorgeschlagenen Avelumab/Radiochemotherapie mit ausreichender Genauigkeit abzuschätzen. Die vorgeschlagene Behandlungskombination wird als sicher angesehen, wenn bei höchstens einem Patienten dosislimitierende Toxizitäten beobachtet werden.
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Bis zu 4 Wochen nach der Resektion (bis zu etwa 4 Monate während der Studie) aller Teilnehmer der Run-In-Phase
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Anzahl der Teilnehmer mit pathologischem Komplettansprechen
Zeitfenster: Nach der Resektion (80–100 Tage) Pathologieüberprüfung für alle Teilnehmer (bis zu etwa 4 Monate nach der Studie)
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Eine pathologische Konkurrenzreaktion (pCR) ist definiert als das Fehlen eines lebensfähigen Tumors bei der mikroskopischen Untersuchung des Primärtumors und aller Lymphknoten, die nach der Operation im Anschluss an eine neoadjuvante Therapie entnommen wurden.
Teilnehmer mit ungültigen/fehlenden pCR-Bewertungen werden als Non-Responder definiert.
Die Anzahl und Häufigkeit der Patienten mit einem pCR werden tabellarisch zusammengefasst.
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Nach der Resektion (80–100 Tage) Pathologieüberprüfung für alle Teilnehmer (bis zu etwa 4 Monate nach der Studie)
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen größer oder gleich Grad 3
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage nach Avelumab (bis zu 4 Monate während der Studie)
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In Teil 2 wird die Sicherheit der untersuchten Arzneimittelkombination weiter bewertet, aufbauend auf den Beobachtungen aus Teil 1. Alle Patienten, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten, werden auf Toxizität untersucht. Beobachtete Toxizitäten werden in Bezug auf Art und Schweregrad gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 zusammengefasst (siehe Abschnitt „Unerwünschte Ereignisse“). |
Bis zu 30 Tage nach Avelumab (bis zu 4 Monate während der Studie)
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Anzahl der Teilnehmer, die die geplante Behandlung abgeschlossen oder nicht abgeschlossen haben
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage nach Avelumab aller Teilnehmer (bis zu 4 Monate Studiendauer)
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In Teil 2 wird die Verträglichkeit der untersuchten Arzneimittelkombination weiter bewertet, aufbauend auf den Beobachtungen aus Teil 1. Die Verträglichkeit wird als Anzahl der Probanden angegeben, die die geplante Behandlung durchgeführt oder nicht abgeschlossen haben, einschließlich des Grundes, warum sie die Behandlung vorzeitig beendet haben. |
Bis zu 30 Tage nach Avelumab aller Teilnehmer (bis zu 4 Monate Studiendauer)
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Anzahl der Teilnehmer mit unerwarteten chirurgischen Komplikationen
Zeitfenster: Nach der Resektion (80–100 Tage) für alle Teilnehmer (bis zu ca. 5 Monaten Studiendauer)
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Nach der Resektion (80–100 Tage) für alle Teilnehmer (bis zu ca. 5 Monaten Studiendauer)
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Rate der R0-Resektion
Zeitfenster: Anschließende Pathologieüberprüfung nach der Resektion (80–100 Tage) für alle Teilnehmer (bis zu etwa 4 Monate im Studium)
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Die R0-Resektion entspricht einer Resektion zur Heilung oder vollständigen Remission.
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Anschließende Pathologieüberprüfung nach der Resektion (80–100 Tage) für alle Teilnehmer (bis zu etwa 4 Monate im Studium)
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Krankheitsfreies Überleben
Zeitfenster: Bis zu 4 Jahre nach der Resektion für alle Teilnehmer
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Das krankheitsfreie Überleben (Disease Free Survival, DFS) wird als die Anzahl der Tage vom Tag der Resektion bis zu dem Tag definiert, an dem bei einem Patienten ein erneutes Auftreten der Krankheit oder der Tod eintritt, je nachdem, was zuerst eintritt.
Wenn bei einem Probanden zum Zeitpunkt der Analyse kein erneutes Fortschreiten der Erkrankung oder kein Tod aufgetreten ist, werden die Daten des Probanden zum Datum der letzten verfügbaren Auswertung zensiert.
Das DFS wird anhand von Punktschätzungen der mittleren Zeit bis zur Progression und des zugehörigen 95 %-Konfidenzintervalls zusammengefasst.
Die Daten werden mithilfe von Kaplan-Meier-Diagrammen grafisch dargestellt.
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Bis zu 4 Jahre nach der Resektion für alle Teilnehmer
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Geschätzte 1-jährige rezidivfreie Überlebenszeit
Zeitfenster: bis zu 1 Jahr
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bis zu 1 Jahr
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Nataliya Uboha, University of Wisconsin, Madison
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- UW17106
- A534260 (Andere Kennung: UW Madison)
- SMPH\MEDICINE\HEM-ONC (Andere Kennung: UW Madison)
- NCI-2018-00150 (Registrierungskennung: NCI Trial ID)
- 2017-1491 (Andere Kennung: Institutional Review Board)
- Protocol Version 7/5/2021 (Andere Kennung: UW Madison)
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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Klinische Studien zur Avelumab kombiniert mit Radiochemotherapie
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