Avelumab s chemoradiací u resekovatelného karcinomu jícnu a gastroezofageálního stadia II/III
Fáze I/II studie avelumabu v kombinaci s chemoradiací v léčbě stadia II/III resekabilního karcinomu jícnu a gastroezofageálního karcinomu
Toto je dvoudílná klinická studie fáze I/II hodnotící bezpečnost, snášenlivost a účinnost avelumabu v kombinaci s chemoradiací u pacientů s resekabilním karcinomem jícnu a gastroezofageálního karcinomu.
Část 1: Toto je zaváděcí fáze zkoušky. Tato část určí bezpečnost a snášenlivost avelumabu v kombinaci s chemoradioterapií u 6 pacientů. Navržená kombinace bude považována za bezpečnou, pokud bude toxicita omezující dávku pozorována nejvýše u 1 pacienta.
Část 2: Toto je část 2. fáze studie, která zhodnotí účinnost navrženého léčebného režimu u pacientů s resekabilním karcinomem jícnu a gastroezofageálního stadia II/III.
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Pozadí:
Neoadjuvantní chemoradiace je součástí standardní péče o pacienty s resekabilním karcinomem jícnu a gastroezofageálního stadia II a III. Tento přístup je založen na výsledcích velké randomizované klinické studie (CROSS), která prokázala lepší přežití u pacientů léčených neoadjuvantní chemoradioterapií následovanou chirurgickou resekcí ve srovnání s pacienty léčenými pouze chirurgickým zákrokem. Patologická kompletní odpověď v době resekce je silně spojena s lepším přežitím. Při současných strategiích je však patologické kompletní odpovědi dosaženo pouze u menšiny (29 %) pacientů. Zbývající pacienti, zejména ti s pozitivními lymfatickými uzlinami v době resekce, jsou vystaveni významnému riziku recidivy. Pětileté přežití u těchto pacientů je pouze 37 % a celkové přežití je u pacientů s přetrvávajícím onemocněním lymfatických uzlin pouhých 9 měsíců. Mezi pacienty, u kterých se rozvine recidivující onemocnění, je většina přítomných se vzdálenými metastázami mimo radiační pole. To není překvapivé, protože přijaté paradigma léčby tohoto onemocnění se nezaměřuje na možné diseminované mikroskopické systémové onemocnění. Ke zlepšení výsledků těchto pacientů jsou proto zapotřebí nové strategie. Navrhujeme provést klinickou studii fáze I/II hodnotící roli inhibitoru imunitního kontrolního bodu v kombinaci s chemoradioterapií a pooperačně při léčbě resekabilního karcinomu jícnu.
Zdůvodnění studie:
- Řada preklinických a klinických studií prokázala synergismus mezi zářením a imunoterapií, což naznačuje, že kombinace těchto přístupů může zvýšit protinádorovou aktivitu a zvýšit účinnost léčby.
- Inhibitory imunitního kontrolního bodu prokázaly slibnou aktivitu u podskupiny pacientů s metastatickým karcinomem jícnu a žaludku. Přesunutí těchto látek do neoadjuvantní léčby může zvýšit míru vyléčení tohoto onemocnění ve srovnání se standardním přístupem.
- Současná neoadjuvantní terapie se nezaměřuje na žádné potenciální mikroskopické onemocnění mimo radiační pole, protože chemoterapie slouží primárně jako radiační senzibilizátor. Imunoterapeutická léčba se zaměří na lokální i systémové onemocnění.
Hypotéza:
Předpokládáme, že současné podávání avelumabu s chemoradiací bude dobře tolerováno a zvýší míru patologické kompletní odpovědi ve vzorcích resekovaných nádorů. Předpokládáme, že léčba avelumabem také sníží míru recidivy onemocnění.
Studovat design:
Toto je dvoudílná klinická studie fáze I/II hodnotící bezpečnost, snášenlivost a účinnost avelumabu v kombinaci s chemoradiací u pacientů s resekabilním karcinomem jícnu a gastroezofageálního karcinomu.
Část 1: Toto je zaváděcí fáze zkoušky. Tato část určí bezpečnost a snášenlivost avelumabu v kombinaci s chemoradioterapií u 6 pacientů. Navržená kombinace bude považována za bezpečnou, pokud bude toxicita omezující dávku pozorována nejvýše u 1 pacienta.
Část 2: Toto je část 2. fáze studie, která zhodnotí účinnost navrženého léčebného režimu u pacientů s resekovatelným karcinomem jícnu a gastroezofageálního stadia II/III.
Cíle:
Primární: Zhodnoťte bezpečnost avelumabu v kombinaci s chemoradiací u pacientů s resekabilním karcinomem jícnu a gastroezofageálním, kteří dostávají perioperační terapii.
Sekundární: Získejte údaje o účinnosti a další údaje o bezpečnosti navrhované lékové kombinace u této populace pacientů.
Výzkumné cíle: Translační zaměření studie bude hodnotit změny v mikroprostředí nádoru, ke kterým dochází v reakci na záření a imunoterapii.
Koncové body:
Část 1 – Primární cíl: Stanovte bezpečnost a snášenlivost navrhované léčby.
Část 2 - Primární cíl: Míra patologické kompletní odpovědi.
Část 2 – Sekundární koncové body:
- Bezpečnost a snášenlivost.
- Přežití bez onemocnění.
- Výskyt chirurgických komplikací.
- Míra resekce R0.
Počet center a pacientů: Jedno centrum.
Část 1: K hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti navrhované kombinace bude nashromážděno celkem 6 vhodných pacientů.
Část 2: Do fáze 2 části studie bude zařazeno 18 pacientů.
Populace:
Pacienti s histologicky potvrzeným, potenciálně léčitelným spinocelulárním karcinomem, adenokarcinomem nebo velkobuněčným nediferencovaným karcinomem jícnu a gastroezofagu, kteří jsou kandidáty neoadjuvantní terapie a chirurgické resekce.
Vyšetřovací léky:
Avelumab (poskytovaný společností EMD Serono). Informace IND, které budou přidány podle potřeby.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Spojené státy, 53792
- University of Wisconsin Carbone Cancer Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti s histologicky potvrzeným, potenciálně léčitelným spinocelulárním karcinomem, adenokarcinomem nebo velkobuněčným nediferencovaným karcinomem jícnu a gastroezopagu (Siewertův typ 1-3)
- Lokoregionální onemocnění s klinickým stadiem T1N1 nebo T2-3N0-2
- Žádný klinický důkaz metastatického šíření. Stanovení stadia by mělo zahrnovat endoskopický ultrazvuk a PET/CT, jak doporučují směrnice NCCN. PET/CT by mělo být provedeno do 3 týdnů od podpisu informovaného souhlasu
- Věk 18 let nebo starší
- Stav výkonu ECOG 0-2
- Hodnotící chirurg musí subjekty považovat za potenciální chirurgické kandidáty
Přiměřená funkce orgánů:
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- Hemoglobin ≥ 9 g/dl (transfuze povoleny)
- Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
- AST/ALT ≤ 2,5 x ULN
- Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
- Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
- Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (moč nebo sérum) do 21 dnů před zahájením léčby studovaným lékem a musí souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce, pokud je během studie možné početí, a do 30 dnů po ukončení léčby. dokončení adjuvantní terapie
- Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce během studie a až 30 dnů po poslední dávce avelumabu
- Kojící ženy musí před zařazením do studie přerušit kojení
- Pacient musí být schopen a ochoten dodržovat studijní postupy podle protokolu
- Pacient schopný porozumět písemnému dobrovolnému informovanému souhlasu (ICF) a ochoten jej podepsat a datovat při screeningové návštěvě před jakýmikoli procedurami specifickými pro protokol
Kritéria vyloučení:
- Předchozí ozařování do mediastina
- Diagnostika cervikálního karcinomu jícnu
- Jiná aktivní malignita během posledních 3 let (kromě nemelanomové rakoviny kůže, neinvazivní/in situ rakoviny nebo indolentní nemetastázující rakoviny prostaty Gleason 6)
- Subjekty s aktivním nebo známým autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypo- nebo hypertyreózou vyžadující pouze hormonální substituci/supresi, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou imunosupresivní léčbu, jsou způsobilé
Současné užívání imunosupresivních léků, kromě následujících:
- intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
- systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
- Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
- Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu v době zahájení studie
- Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk
- Známá anamnéza pozitivních testů na HIV nebo známý syndrom imunodeficience
- Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní)
- Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během zkoušek je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín
- Velká operace během 4 týdnů od zahájení léčby (chirurgická incize by měla být plně zhojena před zahájením veškeré neoadjuvantní léčby)
- Jakákoli předchozí protinádorová léčba rakoviny jícnu
- Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako karboplatina, paklitaxel nebo avelumab, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v5.0 stupeň ≥ 3)
- Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky. Účast bude umožněna pacientům se stabilní frekvenčně řízenou fibrilací síní
- Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie
- Psychologický, rodinný nebo sociologický stav, který potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: NON_RANDOMIZED
- Intervenční model: PARALELNÍ
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Fáze záběhu
6 zařazených pacientů bude dostávat jednou týdně karboplatinu (AUC2) a paklitaxel (50 mg/m2) [intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15, 22 a 29], zatímco budou podstupovat radiační terapii [23 frakcí, M-F, odhadovaný den dokončení 35]. Avelumab v kombinaci s chemoradiací - Avelumab (10 mg/kg IV) každé 2 týdny počínaje dnem poslední infuze chemoterapie (29. den). Celkem 3 dávky podané během předoperačního období a dalších 6 dávek avelumabu po operaci. Zařazení do studie bude obnoveno poté, co alespoň 5 pacientů nebude mít DLT během období hodnocení DLT nebo dokud nebude všech 6 pacientů spatřeno k pooperačnímu hodnocení. Pokud 2 nebo více pacientů pociťuje toxicitu omezující dávku spojenou s navrhovanou léčbou, další přírůstek subjektů bude zastaven a pokus bude pozastaven. Zkouška může být v budoucnu znovu otevřena s vhodným rozvrhem a úpravami dávky navrhované léčby. |
Současné podávání avelumabu s chemoradiací v předoperačním období.
Týdenní karboplatina (AUC2) [intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15, 22 a 29]
Týdenní paklitaxel [intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15, 22 a 29]
Radiační terapie [23 frakcí, M-F, odhadovaný den dokončení 35]
|
|
Experimentální: Expanzní kohorta
Po stanovení bezpečného a tolerovatelného léčebného výsledku v zaváděcí fázi, část 2 studie zařadí 18 dalších pacientů, aby vyhodnotili aktivitu navrhované léčby a získali další bezpečnostní informace (karboplatina, paklitaxel, záření a avelumab v kombinaci s chemoradiací ).
|
Současné podávání avelumabu s chemoradiací v předoperačním období.
Týdenní karboplatina (AUC2) [intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15, 22 a 29]
Týdenní paklitaxel [intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15, 22 a 29]
Radiační terapie [23 frakcí, M-F, odhadovaný den dokončení 35]
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Část 1: Toxicita omezující dávku
Časové okno: Až 4 týdny po resekci všech 6 subjektů části 1.
|
Během zaváděcí fáze studie bude zapsáno celkem 6 subjektů.
Velikost vzorku 6 je dostatečná pro odhad skutečné míry toxicity omezující dávku navrhované avelumab/chemoradiační terapie s dostatečnou přesností.
Konkrétně bude skutečná míra toxicity omezující dávku odhadnuta se standardní chybou 20 %.
Navržená léčebná kombinace bude považována za bezpečnou, pokud bude toxicita omezující dávku pozorována nejvýše u 1 pacienta.
|
Až 4 týdny po resekci všech 6 subjektů části 1.
|
|
Část 2: Míra patologické kompletní odpovědi.
Časové okno: Přehled patologie po resekci (80-100 dní) pro všech 24 subjektů části 2.
|
Patologická kompetitivní odpověď (pCR) je definována jako nepřítomnost jakéhokoli životaschopného nádoru při mikroskopickém vyšetření primárního nádoru a jakýchkoliv lymfatických uzlin odebraných po operaci po neoadjuvantní terapii.
Účastníci s neplatným/chybějícím hodnocením pCR budou definováni jako nereagující.
Počet a frekvence pacientů s pCR budou shrnuty ve formě tabulky.
Míra pCR bude uvedena spolu s odpovídajícím 90% intervalem spolehlivosti, který bude konstruován pomocí metody Wilsonova skóre.
|
Přehled patologie po resekci (80-100 dní) pro všech 24 subjektů části 2.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet nežádoucích příhod
Časové okno: Až 30 dní po avelumabu u všech 24 subjektů části 2.
|
Část 2 dále vyhodnotí bezpečnost studované kombinace léčiv na základě pozorování z části 1. Všichni pacienti, kteří dostanou alespoň jednu dávku avelumabu, budou hodnoceni na toxicitu. Pozorované toxicity budou shrnuty z hlediska typů a závažnosti podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0. Počet a závažnost incidentů toxicity budou analyzovány deskriptivně ve formě tabulky. 90% interval spolehlivosti pro míru toxicity omezující dávku (DLT) bude konstruován pomocí metody Wilsonova skóre. |
Až 30 dní po avelumabu u všech 24 subjektů části 2.
|
|
Počet subjektů, které dokončí plánovanou léčbu
Časové okno: Až 30 dní po avelumabu u všech 24 subjektů části 2.
|
Část 2 dále vyhodnotí snášenlivost studované lékové kombinace na základě pozorování z části 1. Snášenlivost bude uváděna jako počet subjektů, které dokončily nebo nedokončily plánovanou léčbu, včetně důvodu, proč léčbu předčasně ukončily. |
Až 30 dní po avelumabu u všech 24 subjektů části 2.
|
|
Přežití bez onemocnění
Časové okno: Až 4 roky po resekci u všech 24 subjektů.
|
Přežití bez onemocnění (DFS) bude definováno jako počet dní ode dne resekce do dne, kdy subjekt zažije událost recidivy onemocnění nebo smrti, podle toho, co nastane dříve.
Pokud subjekt v době analýzy nezaznamenal případ progrese recidivy onemocnění nebo úmrtí, budou data subjektu cenzurována k datu posledního dostupného hodnocení.
DFS bude sumarizována pomocí bodových odhadů mediánu doby do progrese a souvisejícího 95% intervalu spolehlivosti.
Data budou prezentována graficky pomocí Kaplan-Meierových grafů.
|
Až 4 roky po resekci u všech 24 subjektů.
|
|
Výskyt chirurgických komplikací
Časové okno: Po resekci (80-100 dní) pro všech 24 subjektů.
|
Incidence chirurgických komplikací bude vypočítána a uvedena spolu s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti, které budou konstruovány pomocí metody Wilsonova skóre.
|
Po resekci (80-100 dní) pro všech 24 subjektů.
|
|
Míra resekce R0
Časové okno: Po resekci patologie (80-100 dní) u všech 24 subjektů.
|
Míra R0 resekce bude vypočítána a uvedena spolu s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti, které budou konstruovány pomocí metody Wilsonova skóre.
|
Po resekci patologie (80-100 dní) u všech 24 subjektů.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Nataliya Uboha, University of Wisconsin, Madison
Publikace a užitečné odkazy
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- UW17106
- A534260 (Jiný identifikátor: UW Madison)
- SMPH\MEDICINE\HEM-ONC (Jiný identifikátor: UW Madison)
- NCI-2018-00150 (Identifikátor registru: NCI Trial ID)
- 2017-1491 (Jiný identifikátor: Institutional Review Board)
- Protocol Version 7/5/2021 (Jiný identifikátor: UW Madison)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .