Étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la PK et la PD du PB2452 chez des volontaires sains

Critère d'intégration:

1. Le sujet est un homme ou une femme âgé de 18 à 50 ans inclus.
2. Le sujet a un indice de masse corporelle compris entre 18 et 35 kg/m2 et un poids ≥ 50 kg mais ≤ 120 kg, inclus, au moment du dépistage.

3. Le sujet est considéré par l'investigateur comme étant en bonne santé générale, tel que déterminé par les antécédents médicaux, les résultats des tests de laboratoire clinique, les mesures des signes vitaux, les résultats de l'ECG à 12 dérivations et les résultats de l'examen physique lors du dépistage.

   Les valeurs de laboratoire d'inclusion spécifiques lors de la sélection et de l'enregistrement nécessitent ce qui suit :

   • Aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), bilirubine sérique totale et taux de phosphatase alcaline dans la plage normale définie par le laboratoire clinique
   • Numération des globules blancs (GB), numération plaquettaire et taux d'hémoglobine dans la plage normale définie par le laboratoire clinique
   • Niveau de thyréostimuline (TSH) dans la plage normale définie par le laboratoire clinique lors du dépistage
   • Temps de prothrombine (TP) et temps de thromboplastine partielle (PTT) dans la plage normale telle que définie par le laboratoire clinique
4. Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes, allaitantes ou prévoyant de devenir enceintes avant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, et avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et de l'enregistrement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser 2 méthodes efficaces de contraception (c'est-à-dire des contraceptifs oraux, implantables, patchs ou injectables en association avec un préservatif, un dispositif intra-utérin contenant des hormones qui est en place depuis au moins 2 mois avant le dépistage dans combinaison avec un préservatif, une méthode à double barrière [c'est-à-dire des préservatifs, une éponge, un diaphragme ou une cape cervicale avec des gels ou une crème spermicide], ou une vasectomie pour les sujets masculins ou les partenaires masculins des sujets féminins) à partir de 30 jours avant l'administration du médicament à l'étude jusqu'à la fin de l'étude. Les femmes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer si elles ont rempli l'un des critères suivants : documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible (c.-à-d. hystérectomie ou ovariectomie bilatérale [pas de ligature des trompes]) ou post-ménopausique (définie comme une aménorrhée pendant 12 mois consécutifs après arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes et taux plasmatique documenté d'hormone folliculostimulante > 40 UI/mL ou aménorrhée pendant 24 mois consécutifs). Les sujets masculins avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures de contraception appropriées et efficaces (par exemple, préservatif plus diaphragme avec spermicide ; préservatif plus spermicide) pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, et s'abstenir de faire un don spermatozoïdes pendant au moins 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
5. Le sujet s'engage à se conformer à toutes les exigences du protocole.
6. Le sujet est en mesure de fournir un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de toute maladie ou trouble médical aigu ou chronique cliniquement significatif.
2. Antécédents ou présence de maladie gastro-intestinale, hépatique (à l'exception du syndrome de Gilbert) ou rénale ou d'insuffisance rénale (c.-à-d. débit de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73 m2), ou toute autre condition connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
3. Toute maladie cliniquement significative, procédure médicale / chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant la première administration du médicament à l'étude ou toute procédure chirurgicale planifiée qui se produira pendant l'étude (du dépistage à la visite de suivi du jour 28).
4. Tout résultat anormal cliniquement significatif lors de l'examen physique, des signes vitaux, des évaluations de laboratoire et des paramètres ECG identifié lors du dépistage ou de l'enregistrement.

5. Tout antécédent de thrombose artérielle ou veineuse, y compris l'un des éléments suivants :

   • Antécédents d'accident ischémique transitoire, d'accident cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral (ischémique ou hémorragique), d'angor instable, d'infarctus du myocarde ou de maladie artérielle périphérique
   • Antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire, de thrombophlébite ou de malformations caverneuses

6. Tout risque accru de saignement, y compris les éléments suivants :

   • Antécédents récents (dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude) de saignement gastro-intestinal
   • Tout antécédent de traumatisme crânien grave, d'hémorragie intracrânienne, de néoplasme intracrânien, de malformation artério-veineuse, d'anévrisme ou de rétinopathie proliférative
   • Tout antécédent de saignement intracrânien, intraoculaire, rétropéritonéal ou spinal
   • Tout traumatisme majeur récent (dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude)
   • Antécédents de troubles hémorragiques pouvant augmenter le risque de saignement (p. ex., hémophilie, maladie de von Willebrand)
   • Recevoir un traitement chronique avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris l'aspirine [plus de 100 mg par jour]), des anticoagulants ou d'autres agents antiplaquettaires qui ne peuvent pas être interrompus (y compris le clopidogrel, le prasugrel, la ticlopidine, le dipyridamole ou le cilostazol).
   • Avoir pris, dans les 30 jours suivant le dépistage, tout anticoagulant oral ou parentéral, y compris l'héparine de bas poids moléculaire
   • Avoir pris des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris l'aspirine, dans les 14 jours suivant le dépistage
7. Le sujet a un résultat de test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps du virus de l'hépatite C ou les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine de types 1 ou 2 lors du dépistage.
8. Toute plainte médicale mineure en cours ou récente (c'est-à-dire pendant la période de sélection) qui peut interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou qui est considérée comme peu susceptible de se conformer aux procédures, restrictions et exigences de l'étude, telles que jugées par l'investigateur.
9. Traitement concomitant par voie orale ou IV avec des inhibiteurs puissants du CYP3A, des substrats du CYP3A avec des indices thérapeutiques étroits ou des inducteurs puissants du CYP3A, qui ne peuvent pas être arrêtés dans un délai d'au moins 5 demi-vies, mais pas inférieur à 10 jours, avant la randomisation (une liste d'exemples peut être trouvé dans la section 6.2).
10. Toute prescription (à l'exclusion des contraceptifs hormonaux) ou médicaments en vente libre (à l'exception du paracétamol [jusqu'à 2 g par jour]), y compris les suppléments à base de plantes ou nutritionnels, dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
11. Le sujet a consommé du pamplemousse ou du jus de pamplemousse, des produits contenant de l'orange de Séville ou de l'orange de Séville (par exemple, de la marmelade) ou des produits contenant de l'alcool ou de la xanthine dans les 48 heures précédant l'administration du médicament à l'étude.
12. Le sujet participe à toute autre étude ou participe à une étude non médicamenteuse qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec le résultat de l'étude.
13. Le sujet a reçu une autre nouvelle entité chimique (définie comme un composé dont la commercialisation n'a pas été approuvée) ou tout agent biologique commercialisé ou expérimental dans les 30 jours suivant la première administration du médicament à l'étude dans cette étude. La période d'exclusion commence 30 jours après la dernière dose ou 5 demi-vies du médicament expérimental se sont écoulées, selon la plus longue des deux.
14. Le sujet a des liens avec tout employé de PhaseBio ou du site d'étude ou ses proches parents (par exemple, conjoint, parents, frères et sœurs ou enfants, qu'ils soient biologiques ou légalement adoptés).
15. Le sujet a déjà reçu MEDI2452 (PB2452).
16. Le sujet est un fumeur ou a utilisé de la nicotine ou des produits contenant de la nicotine (par exemple, tabac à priser, patch à la nicotine, chewing-gum à la nicotine, fausses cigarettes ou inhalateurs) dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
17. Le sujet a des antécédents connus ou suspectés d'abus de drogues (y compris l'alcool) ou a un résultat de test positif pour les drogues d'abus, l'alcool ou la cotinine (niveau de nicotine supérieur à 300 ng/mL) lors du dépistage ou de l'enregistrement.
18. Le sujet a été impliqué dans une activité intense ou des sports de contact dans les 24 heures précédant la première dose du médicament à l'étude et pendant qu'il était confiné dans le site clinique.
19. Le sujet a donné du sang ou du plasma dans le mois suivant le dépistage ou tout don/perte de sang supérieur à 500 mL au cours des 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
20. Le sujet a des antécédents d'allergie/d'hypersensibilité grave ou d'allergie/d'hypersensibilité en cours, à en juger par l'investigateur ou des antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au ticagrélor, à tout agent thérapeutique biologique ou à toute allergie alimentaire importante qui pourrait empêcher un régime standard dans le site clinique.
21. Préoccupation concernant l'incapacité du sujet à se conformer aux procédures d'étude et/ou au suivi, ou, de l'avis de l'investigateur, le sujet n'est pas apte à entrer dans l'étude.