Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la PK e la PD di PB2452 in volontari sani

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto è maschio o femmina di età compresa tra i 18 ei 50 anni compresi.
2. Il soggetto ha un indice di massa corporea compreso tra 18 e 35 kg/m2 e un peso ≥50 kg ma ≤120 kg, inclusi, allo screening.

3. Il soggetto è considerato dallo sperimentatore in buona salute generale come determinato dall'anamnesi, dai risultati dei test di laboratorio clinici, dalle misurazioni dei segni vitali, dai risultati dell'ECG a 12 derivazioni e dai risultati dell'esame fisico allo screening.

   I valori di laboratorio inclusivi specifici allo screening e al check-in richiedono quanto segue:

   • Livelli di aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), bilirubina sierica totale e fosfatasi alcalina entro il range normale come definito dal laboratorio clinico
   • Conta dei globuli bianchi (WBC), conta delle piastrine e livello di emoglobina entro l'intervallo normale come definito dal laboratorio clinico
   • Livello di ormone stimolante la tiroide (TSH) entro il range normale definito dal laboratorio clinico durante lo screening
   • Livello del tempo di protrombina (PT) e del tempo di tromboplastina parziale (PTT) entro l'intervallo normale come definito dal laboratorio clinico
4. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza prima di 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio e avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e al check-in. Le donne in età fertile devono utilizzare 2 metodi efficaci di controllo delle nascite (ovvero, contraccettivi orali, impiantabili, cerotti o iniettabili in combinazione con un preservativo, dispositivo intrauterino contenente ormoni che sia stato utilizzato per almeno 2 mesi prima dello screening in combinazione con preservativo, metodo a doppia barriera [vale a dire preservativi, spugna, diaframma o cappuccio cervicale con gel o crema spermicida] o vasectomia per soggetti di sesso maschile o partner di soggetti di sesso femminile) da 30 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio fino alla fine dello studio. Le donne sono considerate non potenzialmente fertili se hanno soddisfatto uno dei seguenti criteri: documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile (cioè isterectomia o ovariectomia bilaterale [non legatura delle tube]) o postmenopausa (definita come amenorrea per 12 mesi consecutivi dopo cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e livelli plasmatici di ormone follicolo-stimolante documentati >40 UI/mL o amenorrea per 24 mesi consecutivi). I soggetti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive appropriate ed efficaci (p. es., preservativo più diaframma con spermicida; preservativo più spermicida) durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, e ad astenersi dal donare sperma per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
5. Il soggetto si impegna a rispettare tutti i requisiti del protocollo.
6. Il soggetto è in grado di fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Storia di qualsiasi malattia acuta o cronica clinicamente significativa o disturbo medico.
2. Anamnesi o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche (ad eccezione della sindrome di Gilbert) o renali o insufficienza renale (ossia, velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m2), o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
3. Qualsiasi malattia clinicamente significativa, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione del farmaco in studio o qualsiasi procedura chirurgica pianificata che si verificherà durante lo studio (dallo screening fino alla visita di follow-up del giorno 28).
4. Eventuali risultati anormali clinicamente significativi nell'esame obiettivo, nei segni vitali, nelle valutazioni di laboratorio e nei parametri ECG identificati durante lo screening o il check-in.

5. Qualsiasi storia di trombosi arteriosa o venosa, inclusa una delle seguenti:

   • Anamnesi di attacco ischemico transitorio, incidente cardiovascolare, ictus (ischemico o emorragico), angina instabile, infarto del miocardio o malattia arteriosa periferica
   • Storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare, tromboflebite o malformazioni cavernose

6. Qualsiasi aumento del rischio di sanguinamento, inclusi i seguenti:

   • Storia recente (nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio) di sanguinamento gastrointestinale
   • Qualsiasi storia di grave trauma cranico, emorragia intracranica, neoplasia intracranica, malformazione arterovenosa, aneurisma o retinopatia proliferativa
   • Qualsiasi storia di sanguinamento intracranico, intraoculare, retroperitoneale o spinale
   • Qualsiasi trauma grave recente (nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio).
   • Storia di disturbi emorragici che possono aumentare il rischio di sanguinamento (p. es., emofilia, malattia di von Willebrand)
   • Ricevere un trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei (inclusa l'aspirina [superiore a 100 mg al giorno]), anticoagulanti o altri agenti antipiastrinici che non possono essere interrotti (inclusi clopidogrel, prasugrel, ticlopidina, dipiridamolo o cilostazolo).
   • Hanno assunto, entro 30 giorni dallo screening, qualsiasi anticoagulante orale o parenterale, inclusa l'eparina a basso peso molecolare
   • Hanno assunto farmaci antinfiammatori non steroidei, inclusa l'aspirina, entro 14 giorni dallo screening
7. Il soggetto ha un risultato positivo del test per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo del virus dell'epatite C o gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 o 2 allo screening.
8. Eventuali reclami medici minori in corso o recenti (ovvero durante il periodo di screening) che potrebbero interferire con l'interpretazione dei dati dello studio o che sono considerati improbabili per rispettare le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio a giudizio dello sperimentatore.
9. Terapia orale o endovenosa concomitante con forti inibitori del CYP3A, substrati del CYP3A con indici terapeutici ristretti o forti induttori del CYP3A, che non possono essere interrotti entro almeno 5 emivite, ma non meno di 10 giorni, prima della randomizzazione (un elenco di esempi può essere trovato nella Sezione 6.2).
10. Qualsiasi prescrizione (escluso il controllo delle nascite ormonale) o farmaci da banco (tranne il paracetamolo [fino a 2 g al giorno]), inclusi integratori a base di erbe o nutrizionali, entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
11. Il soggetto ha consumato pompelmo o succo di pompelmo, arancia di Siviglia o prodotti contenenti arancia di Siviglia (ad es. marmellata) o prodotti contenenti alcol o xantina nelle 48 ore precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
12. Il soggetto sta partecipando a qualsiasi altro studio o sta prendendo parte a uno studio non farmacologico che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con l'esito dello studio.
13. Il soggetto ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) o qualsiasi agente biologico commercializzato o sperimentale entro 30 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio in questo studio. Il periodo di esclusione inizia 30 giorni dopo che è trascorsa la dose finale o 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
14. Il soggetto ha un coinvolgimento con qualsiasi dipendente di PhaseBio o del sito di studio o con i loro parenti stretti (ad esempio, coniuge, genitori, fratelli o figli se biologici o legalmente adottati).
15. Il soggetto ha ricevuto in precedenza MEDI2452 (PB2452).
16. Il soggetto è un fumatore o ha utilizzato nicotina o prodotti contenenti nicotina (ad es. tabacco da fiuto, cerotti alla nicotina, gomme da masticare alla nicotina, sigarette finte o inalatori) nei 3 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
17. Il soggetto ha una storia nota o sospetta di abuso di droghe (incluso alcol) o ha un risultato positivo al test per droghe d'abuso, alcol o cotinina (livello di nicotina superiore a 300 ng/mL) allo screening o al check-in.
18. - Il soggetto è stato coinvolto in attività faticose o sport di contatto entro 24 ore prima della prima dose del farmaco in studio e mentre era confinato nel sito clinico.
19. - Il soggetto ha donato sangue o plasma entro 1 mese dallo screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue superiore a 500 ml durante i 3 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
20. - Il soggetto ha una storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità in corso, come giudicato dallo sperimentatore o una storia di ipersensibilità a farmaci con una struttura chimica o classe simile a ticagrelor, qualsiasi agente terapeutico biologico o qualsiasi allergia alimentare significativa che potrebbe precludere una dieta standard nel sito clinico.
21. Preoccupazione per l'incapacità del soggetto di rispettare le procedure dello studio e/o il follow-up, o, secondo l'opinione dello sperimentatore, il soggetto non è idoneo per l'ingresso nello studio.