Estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, PK e PD de PB2452 em voluntários saudáveis

Critério de inclusão:

1. O sujeito é homem ou mulher entre 18 e 50 anos de idade, inclusive.
2. O sujeito tem um índice de massa corporal entre 18 e 35 kg/m2 e um peso de ≥50 kg, mas ≤120 kg, inclusive, na triagem.

3. O sujeito é considerado pelo investigador como tendo boa saúde geral, conforme determinado pelo histórico médico, resultados de exames laboratoriais clínicos, medições de sinais vitais, resultados de ECG de 12 derivações e achados do exame físico na triagem.

   Valores laboratoriais inclusivos específicos na triagem e check-in exigem o seguinte:

   • Aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT), bilirrubina sérica total e fosfatase alcalina dentro da faixa normal definida pelo laboratório clínico
   • Contagem de glóbulos brancos (WBC), contagem de plaquetas e nível de hemoglobina dentro da faixa normal definida pelo laboratório clínico
   • Nível de hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro da faixa normal, conforme definido pelo laboratório clínico na triagem
   • Nível de tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro da faixa normal definida pelo laboratório clínico
4. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas, amamentando ou planejando engravidar antes de 3 meses após a última dose do medicamento do estudo e ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e check-in. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar 2 métodos eficazes de controle de natalidade (ou seja, anticoncepcionais orais, implantáveis, adesivos ou injetáveis ​​em combinação com preservativo, dispositivo intrauterino contendo hormônio que esteja em vigor há pelo menos 2 meses antes da triagem em combinação com um preservativo, método de barreira dupla [ou seja, preservativos, esponja, diafragma ou capuz cervical com gel ou creme espermicida] ou vasectomia para indivíduos do sexo masculino ou parceiros masculinos de indivíduos do sexo feminino) de 30 dias antes da administração do medicamento do estudo até o final do estudo. As mulheres são consideradas sem potencial para engravidar se preencherem um dos seguintes critérios: documentação de esterilização cirúrgica irreversível (ou seja, histerectomia ou ooforectomia bilateral [não laqueadura]) ou pós-menopausa (definida como amenorreia por 12 meses consecutivos após cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos e nível plasmático de hormônio folículo-estimulante documentado >40 UI/mL ou amenorréia por 24 meses consecutivos). Indivíduos do sexo masculino com parceiros em idade fértil devem concordar em usar medidas apropriadas e eficazes de contracepção (por exemplo, camisinha mais diafragma com espermicida; camisinha mais espermicida) durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo, e abster-se de doar esperma por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo até pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
5. O sujeito concorda em cumprir todos os requisitos do protocolo.
6. O sujeito é capaz de fornecer consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. História de qualquer doença aguda ou crônica clinicamente significativa ou distúrbio médico.
2. História ou presença de doença gastrointestinal, hepática (com exceção da síndrome de Gilbert) ou renal ou insuficiência renal (ou seja, taxa de filtração glomerular estimada <60 ml/min/1,73m2), ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
3. Qualquer doença clinicamente significativa, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração do medicamento do estudo ou qualquer procedimento cirúrgico planejado que ocorrerá durante o estudo (desde a triagem até a visita de acompanhamento do dia 28).
4. Quaisquer achados anormais clinicamente significativos no exame físico, sinais vitais, avaliações laboratoriais e parâmetros de ECG identificados durante a triagem ou check-in.

5. Qualquer história de trombose arterial ou venosa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • História de ataque isquêmico transitório, acidente cardiovascular, acidente vascular cerebral (isquêmico ou hemorrágico), angina instável, infarto do miocárdio ou doença arterial periférica
   • História de trombose venosa profunda, embolia pulmonar, tromboflebite ou malformações cavernosas

6. Qualquer aumento do risco de sangramento, incluindo o seguinte:

   • História recente (nos 30 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo) de sangramento gastrointestinal
   • Qualquer história de traumatismo craniano grave, hemorragia intracraniana, neoplasia intracraniana, malformação arteriovenosa, aneurisma ou retinopatia proliferativa
   • Qualquer história de sangramento intracraniano, intraocular, retroperitoneal ou espinhal
   • Qualquer trauma grave recente (nos 30 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo)
   • História de distúrbios hemorrágicos que podem aumentar o risco de sangramento (por exemplo, hemofilia, doença de von Willebrand)
   • Receber tratamento crônico com anti-inflamatórios não esteroidais (incluindo aspirina [maior que 100 mg por dia]), anticoagulantes ou outros agentes antiplaquetários que não podem ser descontinuados (incluindo clopidogrel, prasugrel, ticlopidina, dipiridamol ou cilostazol).
   • Ter tomado, dentro de 30 dias após a triagem, qualquer anticoagulante oral ou parenteral, incluindo heparina de baixo peso molecular
   • Tomaram medicamentos anti-inflamatórios não esteróides, incluindo aspirina, no prazo de 14 dias após a triagem
7. O indivíduo tem um resultado de teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo do vírus da hepatite C ou anticorpos do vírus da imunodeficiência humana tipos 1 ou 2 na triagem.
8. Quaisquer queixas médicas menores contínuas ou recentes (ou seja, durante o período de triagem) que possam interferir na interpretação dos dados do estudo ou sejam consideradas improváveis ​​de cumprir os procedimentos, restrições e requisitos do estudo, conforme julgado pelo investigador.
9. Terapia oral ou IV concomitante com fortes inibidores de CYP3A, substratos de CYP3A com índices terapêuticos estreitos ou fortes indutores de CYP3A, que não podem ser interrompidos em pelo menos 5 meias-vidas, mas não em menos de 10 dias, antes da randomização (uma lista de exemplos pode ser encontrado na Seção 6.2).
10. Qualquer prescrição (excluindo controle de natalidade hormonal) ou medicamentos de venda livre (exceto paracetamol [até 2 g por dia]), incluindo ervas ou suplementos nutricionais, dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
11. O sujeito consumiu toranja ou suco de toranja, laranja de Sevilha ou produtos contendo laranja de Sevilha (por exemplo, marmelada), ou produtos contendo álcool ou xantina dentro de 48 horas antes da dosagem com o medicamento do estudo.
12. O sujeito está participando de qualquer outro estudo ou está participando de um estudo não medicamentoso que, na opinião do investigador, interferiria no resultado do estudo.
13. O sujeito recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) ou qualquer agente biológico comercializado ou experimental dentro de 30 dias da primeira administração do medicamento do estudo neste estudo. O período de exclusão começa 30 dias após o término da dose final ou 5 meias-vidas da medicação experimental, o que for mais longo.
14. O sujeito tem envolvimento com qualquer funcionário da PhaseBio ou do local de estudo ou seus parentes próximos (por exemplo, cônjuge, pais, irmãos ou filhos biológicos ou legalmente adotados).
15. O sujeito recebeu anteriormente MEDI2452 (PB2452).
16. O sujeito é um fumante ou usou nicotina ou produtos contendo nicotina (por exemplo, rapé, adesivo de nicotina, goma de mascar de nicotina, cigarros simulados ou inaladores) dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
17. O sujeito tem um histórico conhecido ou suspeito de abuso de drogas (incluindo álcool) ou tem um resultado de teste positivo para drogas de abuso, álcool ou cotinina (nível de nicotina acima de 300 ng/mL) na triagem ou check-in.
18. O sujeito esteve envolvido em atividade extenuante ou esportes de contato dentro de 24 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo e enquanto estava confinado no local clínico.
19. O sujeito doou sangue ou plasma dentro de 1 mês após a triagem ou qualquer doação/perda de sangue superior a 500 mL durante os 3 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
20. O sujeito tem um histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade contínua, conforme julgado pelo investigador ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao ticagrelor, qualquer agente terapêutico biológico ou qualquer alergia alimentar significativa que possa impedir uma dieta padrão no centro clínico.
21. Preocupação com a incapacidade do sujeito de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento, ou, na opinião do investigador, o sujeito não é adequado para entrar no estudo.