Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, PK a PD PB2452 u zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

1. Subjektem je muž nebo žena ve věku od 18 do 50 let včetně.
2. Subjekt má při screeningu index tělesné hmotnosti mezi 18 a 35 kg/m2 a hmotnost ≥50 kg, ale ≤120 kg včetně.

3. Zkoušející má za to, že subjekt je celkově v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy, výsledků klinických laboratorních testů, měření vitálních funkcí, výsledků 12svodového EKG a nálezů fyzikálního vyšetření při screeningu.

   Specifické inkluzní laboratorní hodnoty při screeningu a kontrole vyžadují následující:

   • Hladiny aspartáttransaminázy (AST), alanintransaminázy (ALT), celkového sérového bilirubinu a alkalické fosfatázy v normálním rozmezí definovaném klinickou laboratoří
   • Počet bílých krvinek (WBC), počet krevních destiček a hladina hemoglobinu v normálním rozmezí definovaném klinickou laboratoří
   • Hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí definovaném klinickou laboratoří při screeningu
   • Hladina protrombinového času (PT) a parciálního tromboplastinového času (PTT) v normálním rozmezí definovaném klinickou laboratoří
4. Subjekty ve fertilním věku nesmějí být těhotné, kojící nebo plánující otěhotnět dříve než 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku a při screeningu a kontrole musí mít negativní těhotenský test v séru. Ženy ve fertilním věku musí používat 2 účinné metody antikoncepce (tj. perorální, implantabilní, náplasti nebo injekční antikoncepce v kombinaci s kondomem, nitroděložní tělísko obsahující hormony, které bylo zavedeno alespoň 2 měsíce před screeningem kombinace s kondomem, dvoubariérovou metodou [tj. kondomy, houbou, bránicí nebo cervikální čepičkou se spermicidními gely nebo krémem] nebo vasektomií pro mužské subjekty nebo mužské partnery ženských subjektů) od 30 dnů před podáním studijního léku do konce studie. Ženy jsou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, pokud splňují jedno z následujících kritérií: dokumentace nevratné chirurgické sterilizace (tj. hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie [ne podvázání vejcovodů]) nebo postmenopauzy (definované jako amenorea po dobu 12 po sobě jdoucích měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální léčby a zdokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu v plazmě >40 IU/ml nebo amenorea po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců). Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vhodných a účinných antikoncepčních opatření (např. kondom plus bránice se spermicidem; kondom plus spermicid) během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku a že se zdrží darování spermií po dobu alespoň 7 dnů před první dávkou studovaného léčiva až do alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
5. Subjekt souhlasí s dodržováním všech požadavků protokolu.
6. Subjekt je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jakéhokoli klinicky významného akutního nebo chronického onemocnění nebo zdravotní poruchy.
2. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního, jaterního (s výjimkou Gilbertova syndromu) nebo ledvinového onemocnění nebo renální insuficience (tj. odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 60 ml/min/1,73 m2), nebo jakýkoli jiný stav, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
3. Jakékoli klinicky významné onemocnění, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma během 4 týdnů od prvního podání studovaného léku nebo jakýkoli plánovaný chirurgický zákrok, ke kterému dojde během studie (od screeningu přes následnou návštěvu 28. dne).
4. Jakékoli klinicky významné abnormální nálezy při fyzikálním vyšetření, vitálních funkcích, laboratorních vyšetřeních a parametrech EKG zjištěné během screeningu nebo kontroly.

5. Jakákoli arteriální nebo žilní trombóza v anamnéze, včetně některého z následujících:

   • Anamnéza tranzitorní ischemické ataky, kardiovaskulární příhody, cévní mozkové příhody (ischemické nebo hemoragické), nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo onemocnění periferních tepen
   • Historie hluboké žilní trombózy, plicní embolie, tromboflebitida nebo kavernózní malformace

6. Jakékoli zvýšené riziko krvácení, včetně následujících:

   • Nedávná anamnéza (do 30 dnů před první dávkou studovaného léku) gastrointestinálního krvácení
   • Jakékoli závažné poranění hlavy, intrakraniální krvácení, intrakraniální novotvar, arteriovenózní malformace, aneuryzma nebo proliferativní retinopatie
   • Jakákoli anamnéza intrakraniálního, intraokulárního, retroperitoneálního nebo míšního krvácení
   • Jakékoli nedávné (do 30 dnů před první dávkou studovaného léku) velké trauma
   • Historie hemoragických poruch, které mohou zvýšit riziko krvácení (např. hemofilie, von Willebrandova choroba)
   • Chronická léčba nesteroidními protizánětlivými léky (včetně aspirinu [více než 100 mg denně]), antikoagulancii nebo jinými protidestičkovými látkami, které nelze vysadit (včetně klopidogrelu, prasugrelu, tiklopidinu, dipyridamolu nebo cilostazolu).
   • Užili do 30 dnů od screeningu jakékoli perorální nebo parenterální antikoagulancium, včetně nízkomolekulárního heparinu
   • Užili jste nesteroidní protizánětlivé léky, včetně aspirinu, do 14 dnů od screeningu
7. Subjekt má při screeningu pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti viru hepatitidy C nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience typu 1 nebo 2.
8. Jakékoli probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší lékařské stížnosti, které mohou narušovat interpretaci dat studie nebo se považují za nepravděpodobné, že by vyhovovaly postupům, omezením a požadavkům studie, jak posoudil zkoušející.
9. Souběžná perorální nebo IV terapie se silnými inhibitory CYP3A, substráty CYP3A s úzkými terapeutickými indexy nebo silnými induktory CYP3A, kterou nelze zastavit během alespoň 5 poločasů, ale ne kratších než 10 dní, před randomizací (seznam příkladů může být naleznete v části 6.2).
10. Jakýkoli předpis (kromě hormonální antikoncepce) nebo volně prodejné léky (kromě paracetamolu [do 2 g denně]), včetně bylinných nebo výživových doplňků, během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
11. Subjekt zkonzumoval grapefruit nebo grapefruitovou šťávu, produkty obsahující sevillský pomeranč nebo sevillský pomeranč (např. marmeládu) nebo produkty obsahující alkohol nebo xantin během 48 hodin před podáním dávky studovaného léku.
12. Subjekt se účastní jakékoli jiné studie nebo se účastní nelékařské studie, která by podle názoru výzkumníka interferovala s výsledkem studie.
13. Subjekt obdržel další novou chemickou entitu (definovanou jako sloučenina, která nebyla schválena pro marketing) nebo jakékoli prodávané nebo zkoumané biologické činidlo do 30 dnů od prvního podání studovaného léčiva v této studii. Období vyloučení začíná 30 dnů po uplynutí poslední dávky nebo 5 poločasů experimentální medikace, podle toho, co je delší.
14. Subjekt má spojení s jakýmkoli zaměstnancem PhaseBio nebo studijního místa nebo jejich blízkými příbuznými (např. manžel, rodiče, sourozenci nebo děti, ať už biologické nebo legálně adoptované).
15. Subjekt již dříve obdržel MEDI2452 (PB2452).
16. Subjekt je kuřák nebo užil nikotin nebo produkty obsahující nikotin (např. šňupací tabák, nikotinové náplasti, nikotinové žvýkačky, falešné cigarety nebo inhalátory) během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.
17. Subjekt má známou nebo podezřelou historii zneužívání drog (včetně alkoholu) nebo má pozitivní výsledek testu na zneužívání drog, alkoholu nebo kotininu (hladina nikotinu nad 300 ng/ml) při screeningu nebo kontrole.
18. Subjekt byl zapojen do namáhavé aktivity nebo kontaktních sportů během 24 hodin před první dávkou studovaného léku a v době, kdy byl omezen na klinickém místě.
19. Subjekt daroval krev nebo plazmu během 1 měsíce od screeningu nebo jakýkoli dar krve/ztráta větší než 500 ml během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.
20. Subjekt má v anamnéze těžkou alergii/hypersenzitivitu nebo pokračující alergii/hypersenzitivitu, jak bylo posouzeno zkoušejícím, nebo v anamnéze přecitlivělost na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako tikagrelor, jakékoli biologické terapeutické činidlo nebo jakoukoli významnou potravinovou alergii, která by mohla zabránit standardní dieta v klinické lokalitě.
21. Obava z neschopnosti subjektu dodržet studijní postupy a/nebo sledovat, nebo, podle názoru zkoušejícího, subjekt není vhodný pro vstup do studie.