Studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD van PB2452 bij gezonde vrijwilligers te evalueren

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon is een man of vrouw tussen de 18 en 50 jaar oud.
2. De proefpersoon heeft bij de screening een body mass index tussen 18 en 35 kg/m2 en een gewicht van ≥50 kg maar ≤120 kg.

3. De onderzoeker beschouwt de proefpersoon als in goede algemene gezondheid, zoals bepaald aan de hand van de medische geschiedenis, klinische laboratoriumtestresultaten, metingen van vitale functies, 12-lead ECG-resultaten en bevindingen van lichamelijk onderzoek bij screening.

   Specifieke inclusieve laboratoriumwaarden bij screening en check-in vereisen het volgende:

   • Aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT), totale serumbilirubine- en alkalische fosfatasespiegels binnen het normale bereik zoals gedefinieerd door het klinische laboratorium
   • Aantal witte bloedcellen (WBC), aantal bloedplaatjes en hemoglobinegehalte binnen het normale bereik zoals gedefinieerd door het klinisch laboratorium
   • Schildklierstimulerend hormoon (TSH)-niveau binnen het normale bereik zoals gedefinieerd door het klinisch laboratorium bij screening
   • Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) niveau binnen het normale bereik zoals gedefinieerd door het klinisch laboratorium
4. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, mogen niet zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden binnen 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en check-in. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten 2 effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (d.w.z. orale, implanteerbare, pleister- of injecteerbare anticonceptiva in combinatie met een condoom, hormoonbevattend spiraaltje dat gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan de screening in combinatie met een condoom, dubbele-barrièremethode [d.w.z. condooms, spons, pessarium of cervicaal kapje met zaaddodende gels of crème], of vasectomie voor mannelijke proefpersonen of mannelijke partners van vrouwelijke proefpersonen) vanaf 30 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot het einde van de studie. Vrouwen worden geacht niet in de vruchtbare leeftijd te zijn als ze aan een van de volgende criteria hebben voldaan: documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie (dwz hysterectomie of bilaterale ovariëctomie [niet afbinden van de eileiders]), of postmenopauzaal (gedefinieerd als amenorroe gedurende 12 opeenvolgende maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, en gedocumenteerde follikelstimulerend hormoonspiegel in het plasma >40 IE/ml of amenorroe gedurende 24 opeenvolgende maanden). Mannelijke proefpersonen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om geschikte en effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken (bijv. condoom plus pessarium met zaaddodend middel; condoom plus zaaddodend middel) tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en om af te zien van donaties sperma gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. De proefpersoon stemt ermee in te voldoen aan alle protocolvereisten.
6. De proefpersoon kan schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van een klinisch significante acute of chronische ziekte of medische aandoening.
2. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale, hepatische (met uitzondering van het syndroom van Gilbert), of nierziekte of nierinsufficiëntie (dwz geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <60 ml/min/1,73 m2), of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
3. Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of elke geplande chirurgische ingreep die tijdens de studie zal plaatsvinden (van screening tot en met het vervolgbezoek op dag 28).
4. Alle klinisch significante abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek, vitale functies, laboratoriumbeoordelingen en ECG-parameters geïdentificeerd tijdens screening of check-in.

5. Elke voorgeschiedenis van arteriële of veneuze trombose, waaronder een van de volgende:

   • Geschiedenis van voorbijgaande ischemische aanval, cardiovasculair ongeval, beroerte (ischemisch of hemorragisch), onstabiele angina, myocardinfarct of perifere arteriële ziekte
   • Geschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie, tromboflebitis of caverneuze misvormingen

6. Elk verhoogd risico op bloedingen, waaronder de volgende:

   • Recente geschiedenis (binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) van gastro-intestinale bloedingen
   • Elke voorgeschiedenis van ernstig hoofdtrauma, intracraniale bloeding, intracraniaal neoplasma, arterioveneuze misvorming, aneurysma of proliferatieve retinopathie
   • Elke voorgeschiedenis van intracraniale, intraoculaire, retroperitoneale of spinale bloedingen
   • Elk recent (binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel) groot trauma
   • Geschiedenis van hemorragische aandoeningen die het risico op bloedingen kunnen verhogen (bijv. hemofilie, de ziekte van von Willebrand)
   • Een chronische behandeling krijgen met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (waaronder aspirine [meer dan 100 mg per dag]), anticoagulantia of andere bloedplaatjesaggregatieremmers die niet kunnen worden stopgezet (waaronder clopidogrel, prasugrel, ticlopidine, dipyridamol of cilostazol).
   • Binnen 30 dagen na screening een oraal of parenteraal antistollingsmiddel hebben ingenomen, inclusief laagmoleculaire heparine
   • Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen hebben ingenomen, waaronder aspirine, binnen 14 dagen na screening
7. De proefpersoon heeft bij de screening een positief testresultaat voor hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-virusantilichaam of antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus type 1 of 2.
8. Alle lopende of recente (dwz tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan het onwaarschijnlijk wordt geacht dat ze voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten zoals beoordeeld door de onderzoeker.
9. Gelijktijdige orale of intraveneuze therapie met sterke CYP3A-remmers, CYP3A-substraten met smalle therapeutische indexen of sterke CYP3A-inductoren, die niet kunnen worden gestopt binnen ten minste 5 halfwaardetijden, maar niet korter dan 10 dagen, vóór randomisatie (een lijst met voorbeelden kan worden gegeven gevonden in paragraaf 6.2).
10. Elk recept (met uitzondering van hormonale anticonceptie) of vrij verkrijgbare medicijnen (behalve paracetamol [tot 2 g per dag]), inclusief kruiden- of voedingssupplementen, binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. De proefpersoon heeft grapefruit of grapefruitsap, Sevilla-sinaasappel of Sevilla-sinaasappelbevattende producten (bijv. Marmelade) of alcohol- of xanthinebevattende producten geconsumeerd binnen 48 uur vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. De proefpersoon neemt deel aan een andere studie of neemt deel aan een niet-medicamenteuze studie die, naar de mening van de onderzoeker, de uitkomst van de studie zou verstoren.
13. De proefpersoon heeft binnen 30 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel in dit onderzoek een andere nieuwe chemische entiteit (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing) of een op de markt gebracht of experimenteel biologisch middel gekregen. De periode van uitsluiting begint 30 dagen na het verstrijken van de laatste dosis of 5 halfwaardetijden van de experimentele medicatie, afhankelijk van welke langer is.
14. De proefpersoon is betrokken bij een PhaseBio- of studielocatiemedewerker of hun naaste verwanten (bijv. partner, ouders, broers en zussen of kinderen, zowel biologisch als wettelijk geadopteerd).
15. De proefpersoon heeft eerder MEDI2452 (PB2452) ontvangen.
16. De proefpersoon rookt of heeft nicotine of nicotinebevattende producten gebruikt (bijv. snuiftabak, nicotinepleister, nicotinekauwgom, namaaksigaretten of inhalatoren) binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. De proefpersoon heeft een bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik (inclusief alcohol) of heeft een positief testresultaat voor drugsmisbruik, alcohol of cotinine (nicotinegehalte hoger dan 300 ng/ml) bij screening of check-in.
18. De proefpersoon heeft binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens opsluiting op de klinische locatie, deelgenomen aan inspannende activiteiten of contactsporten.
19. De proefpersoon heeft bloed of plasma gedoneerd binnen 1 maand na screening of een bloeddonatie/verlies van meer dan 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als ticagrelor, een biologisch therapeutisch middel of een significante voedselallergie die zou kunnen voorkomen een standaarddieet op de klinische locatie.
21. Bezorgdheid over het onvermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures en/of follow-up na te leven, of, naar de mening van de onderzoeker, dat de proefpersoon niet geschikt is voor deelname aan het onderzoek.