Phénobarbital pour le syndrome de sevrage alcoolique aigu sévère (PHENOMANAL)

Dans un essai pilote monocentrique de 39 patients portant sur le phénobarbital en tant que traitement d'appoint du syndrome de sevrage alcoolique aigu sévère (AAWS), l'essai PHENOMANAL démontrera la capacité de recruter, de consentir et de randomiser les participants et d'adhérer au protocole de traitement assigné avec un minimum de perte de suivi et événements indésirables peu fréquents. Cet essai pilote fournira des données et une preuve de faisabilité en vue de mener un essai contrôlé randomisé multicentrique sur le phénobarbital en tant que traitement d'appoint de la AAWS sévère. Les patients seront recrutés au sein du service des urgences, de l'unité de soins intensifs, de l'unité médicale d'intensification et des services de Unity Health Toronto - St. Michael's Hospital, un centre de soins quaternaires situé au centre-ville de Toronto, au Canada.

Recrutement Les patients seront identifiés par le personnel de recherche pendant les heures de jour du lundi au vendredi en utilisant une approche multimodale. Avec l'aide du service informatique de l'hôpital, le personnel recueillera un recensement quotidien des patients qui ont commencé un traitement aux benzodiazépines déclenché par des symptômes en utilisant le protocole d'évaluation du sevrage de l'Institut clinique (révisé) (CIWA-Ar).

Consentement Les enquêteurs utiliseront un modèle de consentement hybride. Dans la mesure du possible, le consentement sera obtenu du patient ou de son mandataire spécial (SDM) au moment du recrutement. Dans ce cas, les coordonnateurs de recherche demanderont à l'un des membres du « cercle de soins » (p. /elle sur la participation à la recherche.

Randomisation Pour dissimuler l'attribution, la randomisation centrale sera effectuée par le service de pharmacie de l'hôpital St. Michael à l'aide d'une liste d'assignations de traitement aléatoires créée sur www.randomize.net.

Intervention Dès que possible après la randomisation, les patients recevront soit une dose intraveineuse (IV) unique de phénobarbital (7,5 mg par kg de poids corporel idéal, préparé dans 250 ml de D5W ; n=26) ou un placebo (250 ml de D5W ; n= 13).

Sécurité Pendant la perfusion, les patients seront surveillés par une oxymétrie continue, une mesure non invasive de la pression artérielle toutes les 30 minutes (+/-) et une surveillance cardiaque continue dans une unité de soins intensifs (par exemple, soins intensifs, soins intensifs cardiaques, urgence, traitement intensif). ). Le phénobarbital atteint une concentration sérique maximale dans l'heure suivant l'administration ; cependant, les participants à l'étude seront surveillés avec une oxymétrie de pouls continue et une mesure de la pression artérielle non invasive de q 30 minutes pendant au moins 3 heures après l'administration. Chaque patient recevra ainsi un total de quatre heures de surveillance intensive (c'est-à-dire une heure de surveillance pendant l'administration du médicament à l'étude, et trois heures de surveillance par la suite pour assurer la stabilité clinique). Les participantes éligibles à l'essai âgées de moins de 55 ans subiront une vérification de la ßhCG urinaire ou sanguine avant l'administration du traitement.

Collecte de données Le personnel de recherche recueillera des données sur (i) les caractéristiques démographiques des patients, y compris l'âge ; sexe; logement; comorbidités pertinentes ; temps écoulé depuis la dernière consommation d'alcool ; analyses de laboratoire de base ; et les scores CIWA-Ar de base. (ii) Traitement incluant le score CIWA-Ar maximal ; nombre, dose et type de benzodiazépines ou de traitements alternatifs administrés (par exemple, benzodiazépines, propofol, clonidine, dexmédétomidine, halopéridol) ; signes vitaux; nécessité d'être admis dans un milieu surveillé (c.-à-d. signes vitaux enregistrés plus souvent que toutes les 4 heures ou nécessité d'une oxymétrie continue) ; utilisation de la ventilation non invasive ou invasive ; et la présence d'une personne de chevet. Ces données seront enregistrées pendant une période de 7 jours ou jusqu'à la sortie de l'hôpital (selon la première éventualité). (iii) les résultats cliniques, y compris les événements indésirables (aspiration, intubation, convulsions) ; suivi des soins et durée d'hospitalisation ; le temps nécessaire à l'évaluation de la médecine des dépendances ; et le statut vital à la sortie de l'hôpital.

Puissance statistique Cinquante patients seront recrutés dans l'essai pilote PHENOMANAL. Cette taille d'échantillon garantira que les cliniciens acquièrent de l'expérience avec le protocole de traitement, permettra l'évaluation des pratiques de recrutement et de consentement, et fournira des estimations préliminaires de l'effet du traitement (innocuité et efficacité) pour éclairer la conception d'un essai plus vaste.

Analyse statistique Dans l'analyse primaire, le recrutement sera considéré comme faisable si les investigateurs peuvent recruter 2 patients ou plus par mois, en moyenne, sur la période d'étude de 24 mois. Dans les analyses secondaires, les taux de conformité supérieurs à 80 % seront considérés comme acceptables dans les deux bras de l'étude. De même, un taux de transition < 10 % du bras contrôle au bras phénobarbital sera considéré comme acceptable. Les estimations préliminaires de l'effet du traitement seront comparées entre les stratégies de traitement alternatives à l'aide du test Chi-Squared (alternativement, le test exact de Fisher) et du test T de Student (alternativement, le test Wilcoxon Rank-Sum) pour les données binaires et continues, respectivement.

Discussion Cet essai contrôlé randomisé pilote évaluera la faisabilité d'un essai multicentrique pour étudier le phénobarbital par voie intraveineuse comme traitement d'appoint pour les AAWS sévères. La randomisation de 39 patients nous permettra d'évaluer les paramètres de faisabilité, y compris la capacité des cliniciens à se conformer au protocole et les taux de croisement, et de générer des estimations préliminaires de la sécurité et de l'effet du traitement.

Ce protocole d'essai a été conçu à la lumière des défis uniques de l'étude des patients atteints d'AAWS sévère. Il est important de bien définir la population d'intérêt. Les patients présentant un léger sevrage alcoolique peuvent ne pas bénéficier d'un traitement IV d'appoint au phénobarbital et peuvent entraîner une sédation excessive, des complications (par exemple, une intubation, une aspiration) et/ou une hospitalisation prolongée. L'administration orale de phénobarbital peut justifier une enquête plus approfondie dans cette population de patients. En revanche, les patients très agités souffrant d'AAWS peuvent ne pas montrer de réponse cliniquement importante à la dose de phénobarbital IV que les chercheurs évaluent. La décision des investigateurs de limiter le recrutement aux patients ayant un score CIWA très élevé (> 16) après avoir reçu au moins 60 mg de diazépam ou équivalent représente une tentative d'identification de la population de patients la plus susceptible de bénéficier d'un traitement par phénobarbital IV complémentaire. Sur la base de la pharmacocinétique, le phénobarbital est le plus susceptible d'être utile s'il est administré au début du traitement et, par conséquent, l'inscription sera limitée aux 16 premières heures suivant l'identification des patients.