Fenobarbital para el síndrome de abstinencia de alcohol agudo grave (PHENOMANAL)

En un ensayo piloto de fenobarbital en un solo centro con 39 pacientes como tratamiento adyuvante para el síndrome de abstinencia alcohólica agudo grave (AAWS), el ensayo PHENOMANAL demostrará la capacidad de reclutar, consentir y aleatorizar a los participantes y adherirse al protocolo de tratamiento asignado con un mínimo pérdidas durante el seguimiento y eventos adversos poco frecuentes. Este ensayo piloto proporcionará datos y pruebas de viabilidad en preparación para realizar un ensayo controlado aleatorio multicéntrico de fenobarbital como tratamiento adyuvante para AAWS grave. Los pacientes serán reclutados del Departamento de Emergencias, la Unidad de Cuidados Intensivos, la unidad de Intensificación Médica y las salas de Unity Health Toronto - St. Michael's Hospital, un centro de cuidados cuaternarios ubicado en el centro de Toronto, Canadá.

Reclutamiento El personal de investigación identificará a los pacientes durante el día, de lunes a viernes, utilizando un enfoque multimodal. Con la asistencia del departamento de informática del hospital, el personal recopilará un censo diario de pacientes que han comenzado con la terapia con benzodiazepinas provocada por síntomas utilizando el protocolo de Evaluación de Retiro del Instituto Clínico (revisado) (CIWA-Ar).

Consentimiento Los investigadores utilizarán un modelo de consentimiento híbrido. Siempre que sea posible, se obtendrá el consentimiento del paciente o de su sustituto en la toma de decisiones (SDM) en el momento del reclutamiento. En este caso, los coordinadores de investigación le pedirán a uno de los miembros dentro del "círculo de atención" (p. ej., médico, enfermera, tecnólogo respiratorio, trabajador social, etc.) que pida permiso al paciente o a su SDM para que un coordinador de investigación se comunique con él. / ella sobre la participación en la investigación.

Aleatorización Para ocultar la asignación, el Departamento de Farmacia del St. Michael's Hospital llevará a cabo la aleatorización central utilizando una lista de asignaciones aleatorias de tratamientos creada en www.randomize.net.

Intervención Tan pronto como sea posible después de la aleatorización, los pacientes recibirán una dosis única intravenosa (IV) de fenobarbital (7,5 mg por kg de peso corporal ideal, preparado en 250 ml D5W; n=26) o placebo (250 ml D5W; n= 13).

Seguridad Durante la infusión, los pacientes serán monitoreados con oximetría continua, medición de presión arterial no invasiva q 30 minutos (+/-) y monitoreo cardíaco continuo en una unidad de cuidados intensivos (p. ). El fenobarbital alcanza la concentración sérica máxima dentro de la hora de la administración; sin embargo, los participantes del estudio serán monitoreados con oximetría de pulso continua y medición de presión arterial no invasiva de 30 minutos durante un mínimo de 3 horas después de la administración. Por tanto, cada paciente recibirá un total de cuatro horas de seguimiento intensivo (es decir, una hora de seguimiento durante la administración del fármaco del estudio y tres horas de seguimiento posteriormente para garantizar la estabilidad clínica). A las participantes elegibles del ensayo < 55 años de edad se les controlará la ßhCG en orina o sangre antes de la administración del tratamiento.

Recopilación de datos El personal de investigación recopilará datos sobre (i) datos demográficos del paciente, incluida la edad; sexo; alojamiento; comorbilidades relevantes; tiempo desde el último consumo de alcohol; investigaciones de laboratorio de referencia; y puntajes CIWA-Ar de referencia. (ii) Tratamiento, incluida la puntuación máxima de CIWA-Ar; número, dosis y tipo de benzodiacepinas o tratamientos alternativos administrados (p. ej., benzodiazepinas, propofol, clonidina, dexmedetomidina, haloperidol); signos vitales; necesidad de admisión a un entorno supervisado (es decir, signos vitales registrados con más frecuencia que cada 4 horas, o necesidad de oximetría continua); uso de ventilación no invasiva o invasiva; y la presencia de una niñera junto a la cama. Estos datos se registrarán durante un lapso de 7 días o hasta el alta hospitalaria (lo que ocurra primero). (iii) Resultados clínicos, incluidos los eventos adversos (aspiración, intubación, convulsiones); atención supervisada y duración de la estancia hospitalaria; tiempo de evaluación de Medicina de Adicciones; y estado vital al alta hospitalaria.

Poder estadístico Cincuenta pacientes serán reclutados en el ensayo piloto FENOMANAL. Este tamaño de muestra garantizará que los médicos adquieran experiencia con el protocolo de tratamiento, permitirá la evaluación de las prácticas de reclutamiento y consentimiento, y proporcionará estimaciones preliminares del efecto del tratamiento (seguridad y eficacia) para informar el diseño de un ensayo más grande.

Análisis estadístico En el análisis primario, el reclutamiento se considerará factible si los investigadores pueden reclutar 2 o más pacientes por mes, en promedio, durante el período de estudio de 24 meses. En los análisis secundarios, las tasas de cumplimiento superiores al 80 % se considerarán aceptables en ambos brazos del estudio. De manera similar, se considerará aceptable una tasa cruzada de < 10 % del brazo de control al brazo de fenobarbital. Las estimaciones preliminares del efecto del tratamiento se compararán entre las estrategias de tratamiento alternativas utilizando la prueba Chi-Squared (alternativamente, la prueba exacta de Fisher) y la prueba T de Student (alternativamente, la prueba Wilcoxon Rank-Sum) para datos binarios y continuos, respectivamente.

Discusión Este ensayo piloto aleatorizado y controlado evaluará la viabilidad de un ensayo multicéntrico para investigar el fenobarbital intravenoso como tratamiento adyuvante para el AAWS grave. La aleatorización de 39 pacientes nos permitirá evaluar las métricas de viabilidad, incluida la capacidad de los médicos para cumplir con el protocolo y las tasas cruzadas, y generar estimaciones preliminares de la seguridad y el efecto del tratamiento.

Este protocolo de prueba ha sido diseñado a la luz de los desafíos únicos de estudiar pacientes con AAWS grave. Es importante definir claramente la población de interés. Es posible que los pacientes con abstinencia leve de alcohol no se beneficien del tratamiento adyuvante intravenoso con fenobarbital y puede provocar sedación excesiva, complicaciones (p. ej., intubación, aspiración) y/u hospitalización prolongada. La administración oral de fenobarbital puede justificar una mayor investigación en esta población de pacientes. Por el contrario, los pacientes muy agitados que sufren de AAWS pueden no mostrar una respuesta clínicamente importante a la dosis de fenobarbital IV que los investigadores están evaluando. La decisión de los investigadores de limitar la inscripción a pacientes con una puntuación CIWA severamente elevada (>16) después de recibir al menos 60 mg de diazepam o equivalente representa un intento de identificar la población de pacientes que es más probable que se beneficie del tratamiento con fenobarbital IV adyuvante. Sobre la base de la farmacocinética, es más probable que el fenobarbital sea útil si se administra temprano en el curso del tratamiento y, por lo tanto, la inscripción se limitará a las primeras 16 horas después de que se identifiquen los pacientes.