Fenobarbital voor ernstig acuut alcoholontwenningssyndroom (PHENOMANAL)

In een single-center proefonderzoek met 39 patiënten van fenobarbital als aanvullende behandeling voor ernstig acuut alcoholontwenningssyndroom (AAWS), zal het PHENOMANAL-onderzoek het vermogen aantonen om deelnemers te rekruteren, toestemming te geven en willekeurig te verdelen en zich te houden aan het toegewezen behandelingsprotocol met minimale inspanning. loss to follow-up en zeldzame bijwerkingen. Deze pilootstudie zal gegevens en bewijs van haalbaarheid opleveren ter voorbereiding op het uitvoeren van een multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie van fenobarbital als aanvullende behandeling voor ernstige AAWS. Patiënten zullen worden geworven op de afdeling spoedeisende hulp, de Intensive Care, de Medical Step-Up-afdeling en afdelingen van Unity Health Toronto - St. Michael's Hospital, een quaternair zorgcentrum in het centrum van Toronto, Canada.

Werving Patiënten zullen door onderzoekspersoneel overdag van maandag tot en met vrijdag worden geïdentificeerd met behulp van een multimodale aanpak. Met de hulp van de informatica-afdeling van het ziekenhuis zal het personeel een dagelijkse telling verzamelen van patiënten die zijn gestart met door symptomen veroorzaakte benzodiazepinetherapie met behulp van het Clinical Institute Withdrawal Assessment (herzien) (CIWA-Ar)-protocol.

Toestemming De onderzoekers hanteren een hybride toestemmingsmodel. Waar mogelijk zal op het moment van werving toestemming worden verkregen van de patiënt of zijn/haar plaatsvervangende beslisser (SDM). In dit geval zullen onderzoekscoördinatoren een van de leden binnen de 'zorgkring' (bijv. arts, verpleegkundige, ademhalingstechnoloog, maatschappelijk werker, enz.) Om toestemming vragen aan de patiënt of hun SDM zodat een onderzoekscoördinator contact met hem kan opnemen /haar over deelname aan onderzoek.

Randomisatie Om de toewijzing te verbergen, wordt centrale randomisatie uitgevoerd door de apotheekafdeling van het St. Michael's Hospital met behulp van een lijst met willekeurige behandelingstoewijzingen die is opgesteld op www.randomize.net.

Interventie Zo snel mogelijk na randomisatie krijgen patiënten een enkelvoudige intraveneuze (IV) dosis fenobarbital (7,5 mg per kg ideaal lichaamsgewicht, bereid in 250 ml D5W; n=26) of een placebo (250 ml D5W; n= 13).

Veiligheid Tijdens de infusie worden patiënten gemonitord met continue oximetrie, niet-invasieve bloeddrukmeting q 30 minuten (+/-) en continue hartbewaking op een zeer acute afdeling (bijv. Intensive Care, Cardiac Intensive Care, Emergency, Step-Up ). Fenobarbital bereikt de piekserumconcentratie binnen een uur na toediening; deelnemers aan de studie zullen echter gedurende minimaal 3 uur na toediening worden gecontroleerd met continue pulsoximetrie en niet-invasieve bloeddrukmeting gedurende 30 minuten. Elke patiënt krijgt dus in totaal vier uur intensieve monitoring (d.w.z. één uur monitoring tijdens de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en daarna drie uur monitoring om klinische stabiliteit te garanderen). Geschikte vrouwelijke proefdeelnemers < 55 jaar oud zullen een urine- of bloed-ßhCG-controle ondergaan voordat de behandeling wordt toegediend.

Gegevensverzameling Onderzoekspersoneel zal gegevens verzamelen over (i) demografische gegevens van de patiënt, inclusief leeftijd; seks; huisvesting; relevante comorbiditeiten; tijd sinds laatste alcoholgebruik; baseline laboratoriumonderzoeken; en baseline CIWA-Ar-scores. (ii) Behandeling inclusief maximale CIWA-Ar-score; aantal, dosis en type toegediende benzodiazepine of alternatieve behandelingen (bijv. benzodiazepinen, propofol, clonidine, dexmedetomidine, haloperidol); vitale functies; behoefte aan opname in een bewaakte setting (d.w.z. vitale functies vaker dan elke 4 uur geregistreerd, of behoefte aan continue oximetrie); gebruik van niet-invasieve of invasieve beademing; en de aanwezigheid van een oppas aan het bed. Deze gegevens worden geregistreerd voor een periode van 7 dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis (afhankelijk van wat zich het eerst voordoet). (iii) Klinische resultaten inclusief bijwerkingen (aspiratie, intubatie, toevallen); gecontroleerde zorg en verblijfsduur in het ziekenhuis; tijd tot beoordeling verslavingsgeneeskunde; en vitale status bij ontslag uit het ziekenhuis.

Statistische kracht Vijftig patiënten zullen worden aangeworven in de PHENOMANAL-pilootstudie. Deze steekproefomvang zorgt ervoor dat clinici ervaring opdoen met het behandelingsprotocol, beoordeling van rekruterings- en toestemmingspraktijken mogelijk maken en voorlopige schattingen van het behandelingseffect (veiligheid en werkzaamheid) geven om het ontwerp van een grotere studie te informeren.

Statistische analyse In de primaire analyse wordt rekrutering als haalbaar beschouwd als de onderzoekers gedurende de onderzoeksperiode van 24 maanden gemiddeld 2 of meer patiënten per maand kunnen rekruteren. In secundaire analyses worden nalevingspercentages van meer dan 80% als acceptabel beschouwd in beide onderzoeksarmen. Evenzo wordt een overstappercentage van < 10% van de controle-arm naar de fenobarbital-arm als acceptabel beschouwd. Voorlopige schattingen van het behandelingseffect zullen worden vergeleken tussen de alternatieve behandelingsstrategieën met behulp van de Chi-Squared-test (als alternatief Fisher's Exact-test) en Student's T-test (als alternatief Wilcoxon Rank-Sum-test) voor respectievelijk binaire en continue gegevens.

Discussie Deze gerandomiseerde, gecontroleerde pilotstudie zal de haalbaarheid beoordelen van een multicenter-studie om intraveneus fenobarbital te onderzoeken als aanvullende behandeling voor ernstige AAWS. Randomisatie van 39 patiënten stelt ons in staat om haalbaarheidsstatistieken te beoordelen, inclusief het vermogen van clinici om te voldoen aan het protocol en cross-over-percentages, en om voorlopige schattingen van veiligheid en behandelingseffect te genereren.

Dit onderzoeksprotocol is ontworpen in het licht van de unieke uitdagingen van het bestuderen van patiënten met ernstige AAWS. Het is belangrijk om de doelgroep van belang duidelijk te definiëren. Patiënten met lichte alcoholontwenning hebben mogelijk geen baat bij IV-adjuvante behandeling met fenobarbital en kunnen leiden tot overmatige sedatie, complicaties (bijv. Intubatie, aspiratie) en/of langdurige ziekenhuisopname. Orale toediening van fenobarbital kan aanleiding zijn voor verder onderzoek bij deze patiëntenpopulatie. Daarentegen vertonen zeer geagiteerde patiënten die lijden aan AAWS mogelijk geen klinisch belangrijke respons op de dosis IV fenobarbital die de onderzoekers evalueren. De beslissing van de onderzoeker om de inschrijving te beperken tot patiënten met een ernstig verhoogde CIWA-score (>16) na ontvangst van ten minste 60 mg diazepam of equivalent, vertegenwoordigt een poging om de patiëntenpopulatie te identificeren die het meest waarschijnlijk baat zal hebben bij een behandeling met aanvullend IV fenobarbital. Op basis van farmacokinetiek is fenobarbital het meest waarschijnlijk nuttig als het vroeg in de loop van de behandeling wordt toegediend en daarom zal de inschrijving dienovereenkomstig beperkt zijn tot de eerste 16 uur nadat patiënten zijn geïdentificeerd.