Phenobarbital til svær akut alkoholabstinenssyndrom (PHENOMANAL)

I et 39 patienter, enkeltcenter pilotforsøg med phenobarbital som en supplerende behandling for alvorligt akut alkoholabstinenssyndrom (AAWS), vil PHENOMANAL-studiet demonstrere evnen til at rekruttere, give samtykke og randomisere deltagere og overholde den tildelte behandlingsprotokol med minimal tab til opfølgning og sjældne bivirkninger. Dette pilotforsøg vil give data og bevis for gennemførlighed som forberedelse til at udføre et multicenter randomiseret kontrolleret forsøg med phenobarbital som en supplerende behandling for svær AAWS. Patienter vil blive rekrutteret fra akutafdelingen, intensivafdelingen, medicinsk step-up-enhed og afdelingerne i Unity Health Toronto - St. Michael's Hospital, et kvartært plejecenter beliggende i Torontos centrum, Canada.

Rekruttering Patienter vil blive identificeret af forskningspersonale i dagtimerne fra mandag til fredag ​​ved hjælp af en multimodal tilgang. Med assistance fra hospitalets informatikafdeling vil personalet indsamle en daglig optælling af patienter, der er begyndt på symptomudløst benzodiazepinbehandling ved hjælp af Clinical Institute Withdrawal Assessment (revideret) (CIWA-Ar) protokol.

Samtykke Efterforskerne vil bruge en hybrid samtykkemodel. Når det er muligt, indhentes samtykke fra patienten eller dennes stedfortræder-beslutningstager (SDM) på tidspunktet for rekruttering. I dette tilfælde vil forskningskoordinatorer bede et af medlemmerne inden for "omsorgskredsen" (f.eks. læge, sygeplejerske, respiratorteknolog, socialrådgiver osv.) om at bede om tilladelse fra patienten eller deres SDM til, at en forskningskoordinator kan kontakte ham /hende om deltagelse i forskning.

Randomisering For at skjule tildeling vil central randomisering blive udført af Apoteksafdelingen på St. Michael's Hospital ved hjælp af en liste over tilfældige behandlingsopgaver oprettet på www.randomize.net.

Intervention Så hurtigt som muligt efter randomisering vil patienter modtage enten en enkelt intravenøs (IV) dosis phenobarbital (7,5 mg pr. kg ideel kropsvægt, tilberedt i 250 ml D5W; n=26) eller placebo (250 ml D5W; n= 13).

Sikkerhed Under infusionen vil patienterne blive overvåget med kontinuerlig oximetri, ikke-invasiv blodtryksmåling q 30 minutter (+/-, og kontinuerlig hjertemonitorering i en høj-acuity enhed (f.eks. Intensive Care, Cardiac Intensive Care, Emergency, Step-Up) ). Phenobarbital opnår maksimal serumkoncentration inden for en time efter administration; forsøgsdeltagere vil dog blive overvåget med kontinuerlig pulsoximetri og q 30 minutters non-invasiv blodtryksmåling i minimum 3 timer efter administration. Hver patient vil således modtage i alt fire timers intensiv monitorering (dvs. en times monitorering under studiets lægemiddeladministration og tre timers monitorering efterfølgende for at sikre klinisk stabilitet). Kvalificerede kvindelige forsøgsdeltagere < 55 år vil få kontrolleret en urin- eller blod-ßhCG før indgivelse af behandling.

Dataindsamling Forskningspersonale vil indsamle data om (i) Patientdemografi, herunder alder; køn; boliger; relevante komorbiditeter; tid siden sidste alkoholforbrug; baseline laboratorieundersøgelser; og baseline CIWA-Ar-score. (ii) Behandling inklusive maksimal CIWA-Ar score; antal, dosis og type af benzodiazepin eller alternative behandlinger administreret (f.eks. benzodiazepiner, propofol, clonidin, dexmedetomidin, haloperidol); vitale tegn; behov for adgang til en overvåget indstilling (dvs. vital registreret oftere end hver 4. time eller behov for kontinuerlig oximetri); brug af ikke-invasiv eller invasiv ventilation; og tilstedeværelsen af ​​en sengepasser. Disse data vil blive registreret i et tidsrum på 7 dage eller indtil hospitalsudskrivning (alt efter hvad der kommer først). (iii) Kliniske resultater, herunder uønskede hændelser (aspiration, intubation, anfald); overvåget pleje og hospitalets varighed; tid til Misbrugsmedicin vurdering; og vital status ved hospitalsudskrivning.

Statistical Power Halvtreds patienter vil blive rekrutteret i det FÆNOMANALE pilotforsøg. Denne stikprøvestørrelse vil sikre, at klinikere får erfaring med behandlingsprotokollen, muliggør vurdering af rekruttering og samtykkepraksis og giver foreløbige estimater af behandlingseffekt (sikkerhed og effekt) for at informere designet af et større forsøg.

Statistisk analyse I den primære analyse vil rekruttering blive betragtet som mulig, hvis investigatorerne kan rekruttere 2 eller flere patienter pr. måned i gennemsnit i løbet af den 24-måneders undersøgelsesperiode. I sekundære analyser vil overholdelsesrater på mere end 80% blive betragtet som acceptable i begge undersøgelsesarme. Tilsvarende vil en overkrydsningshastighed på < 10 % fra kontrolarmen til phenobarbitalarmen anses for acceptabel. Foreløbige estimater af behandlingseffekt vil blive sammenlignet mellem de alternative behandlingsstrategier ved brug af Chi-Squared testen (alternativt Fishers Exact test) og Students T-test (Alternativt Wilcoxon Rank-Sum test) for henholdsvis binære og kontinuerte data.

Diskussion Dette randomiserede kontrollerede pilotforsøg vil vurdere gennemførligheden af ​​et multicenterforsøg til at undersøge intravenøs phenobarbital som en supplerende behandling for svær AAWS. Randomisering af 39 patienter vil give os mulighed for at vurdere feasibility-metrics, herunder klinikeres evne til at overholde protokollen og cross-over rater, og generere foreløbige estimater af sikkerhed og behandlingseffekt.

Denne forsøgsprotokol er designet i lyset af de unikke udfordringer ved at studere patienter med svær AAWS. Det er vigtigt klart at definere populationen af ​​interesse. Patienter med mild alkoholabstinens kan muligvis ikke have gavn af IV supplerende behandling med phenobarbital og kan føre til oversedation, komplikationer (f.eks. intubation, aspiration) og/eller langvarig hospitalsindlæggelse. Oral phenobarbital administration kan berettige yderligere undersøgelse i denne patientpopulation. I modsætning hertil viser stærkt ophidsede patienter, der lider af AAWS, muligvis ikke et klinisk vigtigt respons på den dosis af IV phenobarbital, som efterforskerne vurderer. Efterforskernes beslutning om at begrænse tilmeldingen til patienter med en alvorligt forhøjet CIWA-score (>16) efter at have modtaget mindst 60 mg diazepam eller tilsvarende repræsenterer et forsøg på at identificere den patientpopulation, der med størst sandsynlighed vil drage fordel af behandling med supplerende IV phenobarbital. Baseret på farmakokinetik er det mest sandsynligt, at phenobarbital vil være nyttigt, hvis det administreres tidligt i behandlingsforløbet, og tilmeldingen vil derfor være begrænset til de første 16 timer efter, at patienter er identificeret.