Fenobarbital for alvorlig akutt alkoholabstinenssyndrom (PHENOMANAL)

I en 39 pasienter, enkeltsenterpilotstudie av fenobarbital som tilleggsbehandling for alvorlig akutt alkoholabstinenssyndrom (AAWS), vil PHENOMANAL-studien demonstrere evnen til å rekruttere, samtykke og randomisere deltakere og overholde den tildelte behandlingsprotokollen med minimalt. tap å følge opp og sjeldne uønskede hendelser. Denne pilotstudien vil gi data og bevis på gjennomførbarhet som forberedelse til å gjennomføre en multisenter randomisert kontrollert studie av fenobarbital som en tilleggsbehandling for alvorlig AAWS. Pasienter vil bli rekruttert fra akuttavdelingen, intensivavdelingen, Medical Step-Up-enheten og avdelingene til Unity Health Toronto - St. Michael's Hospital, et kvartært omsorgssenter som ligger i Toronto sentrum, Canada.

Rekruttering Pasienter vil bli identifisert av forskningspersonell på dagtid fra mandag til fredag ​​ved bruk av en multimodal tilnærming. Med bistand fra sykehusets informatikkavdeling vil personellet samle inn en daglig telling av pasienter som har blitt startet på symptomutløst benzodiazepinbehandling ved bruk av Clinical Institute Withdrawal Assessment (revidert) (CIWA-Ar) protokoll.

Samtykke Etterforskerne vil bruke en hybrid samtykkemodell. Når det er mulig, vil samtykke innhentes fra pasienten eller hans/hennes stedfortredende beslutningstaker (SDM) på tidspunktet for rekruttering. I dette tilfellet vil forskningskoordinatorer be et av medlemmene i "omsorgskretsen" (f.eks. lege, sykepleier, respiratorteknolog, sosialarbeider, osv.) om å be om tillatelse fra pasienten eller deres SDM for at en forskningskoordinator kan kontakte ham /henne om deltakelse i forskning.

Randomisering For å skjule tildeling vil sentral randomisering utføres av apotekavdelingen ved St. Michael's Hospital ved hjelp av en liste over tilfeldige behandlingsoppdrag opprettet på www.randomize.net.

Intervensjon Så snart som mulig etter randomisering vil pasienter motta enten en enkelt intravenøs (IV) dose fenobarbital (7,5 mg per kg ideell kroppsvekt, tilberedt i 250 ml D5W; n=26) eller placebo (250 ml D5W; n= 1. 3).

Sikkerhet Under infusjonen vil pasienter bli overvåket med kontinuerlig oksymetri, ikke-invasiv blodtrykksmåling q 30 minutter (+/-, og kontinuerlig hjerteovervåking i en høy-akuitetsenhet (f.eks. Intensive Care, Cardiac Intensive Care, Emergency, Step-Up) ). Fenobarbital oppnår maksimal serumkonsentrasjon innen en time etter administrering; imidlertid vil studiedeltakerne bli overvåket med kontinuerlig pulsoksymetri og q 30 minutters ikke-invasiv blodtrykksmåling i minimum 3 timer etter administrering. Hver pasient vil dermed motta totalt fire timers intensiv overvåking (dvs. én time med overvåking under studiemedikamentadministrasjonen, og tre timers overvåking etterpå for å sikre klinisk stabilitet). Kvalifiserte kvinnelige forsøksdeltakere < 55 år vil få kontrollert urin- eller blod-ßhCG før behandlingsadministrasjon.

Datainnsamling Forskningspersonell vil samle inn data om (i) pasientdemografi inkludert alder; kjønn; boliger; relevante komorbiditeter; tid siden siste alkoholforbruk; baseline laboratorieundersøkelser; og baseline CIWA-Ar score. (ii) Behandling inkludert maksimal CIWA-Ar score; antall, dose og type benzodiazepin eller alternative behandlinger administrert (f.eks. benzodiazepiner, propofol, klonidin, deksmedetomidin, haloperidol); livstegn; behov for opptak til en overvåket setting (dvs. vitals registrert oftere enn hver 4. time, eller behov for kontinuerlig oksymetri); bruk av ikke-invasiv eller invasiv ventilasjon; og tilstedeværelsen av en nattvakt. Disse dataene vil bli registrert i et tidsrom på 7 dager eller frem til sykehusutskrivning (avhengig av hva som kommer først). (iii) Kliniske utfall inkludert uønskede hendelser (aspirasjon, intubasjon, anfall); overvåket omsorg og sykehusets liggetid; tid til avhengighet Medisin vurdering; og vital status ved utskrivning fra sykehus.

Statistical Power Femti pasienter vil bli rekruttert i den FENOMANALE pilotstudien. Denne utvalgsstørrelsen vil sikre at klinikere får erfaring med behandlingsprotokollen, muliggjør vurdering av rekruttering og samtykkepraksis, og gi foreløpige estimater av behandlingseffekt (sikkerhet og effekt) for å informere utformingen av en større studie.

Statistisk analyse I den primære analysen vil rekruttering anses som mulig dersom etterforskerne kan rekruttere 2 eller flere pasienter per måned i gjennomsnitt over den 24-måneders studieperioden. I sekundære analyser vil etterlevelsesrater større enn 80 % anses som akseptable i begge studiearmene. Tilsvarende vil en overkrysningshastighet på < 10 % fra kontrollarmen til fenobarbitalarmen anses som akseptabel. Foreløpige estimater av behandlingseffekt vil bli sammenlignet mellom de alternative behandlingsstrategiene ved bruk av Chi-Squared-testen (alternativt Fishers Exact-test) og Students T-test (Alternativt Wilcoxon Rank-Sum-test) for henholdsvis binære og kontinuerlige data.

Diskusjon Denne randomiserte kontrollerte pilotstudien vil vurdere gjennomførbarheten av en multisenterstudie for å undersøke intravenøs fenobarbital som en tilleggsbehandling for alvorlig AAWS. Randomisering av 39 pasienter vil tillate oss å vurdere gjennomførbarhetsmålinger, inkludert klinikeres evne til å overholde protokollen og kryssfrekvenser, og generere foreløpige estimater av sikkerhet og behandlingseffekt.

Denne prøveprotokollen er designet i lys av de unike utfordringene ved å studere pasienter med alvorlig AAWS. Det er viktig å tydelig definere populasjonen av interesse. Pasienter med mild alkoholabstinens kan ikke ha nytte av IV tilleggsbehandling med fenobarbital, og kan føre til oversedasjon, komplikasjoner (f.eks. intubasjon, aspirasjon) og/eller forlenget sykehusinnleggelse. Oral administrasjon av fenobarbital kan berettige ytterligere undersøkelser i denne pasientpopulasjonen. I motsetning til dette kan det hende at pasienter som lider av AAWS, ikke viser en klinisk viktig respons på dosen av IV fenobarbital som etterforskerne evaluerer. Utforskerens beslutning om å begrense registreringen til pasienter med en alvorlig forhøyet CIWA-skåre (>16) etter å ha mottatt minst 60 mg diazepam eller tilsvarende, representerer et forsøk på å identifisere pasientpopulasjonen som mest sannsynlig vil ha nytte av behandling med adjunktiv IV fenobarbital. Basert på farmakokinetikk vil fenobarbital mest sannsynlig være nyttig hvis det administreres tidlig i behandlingsforløpet, og dermed vil registreringen være begrenset til de første 16 timene etter at pasientene er identifisert.