Phenobarbital für schweres akutes Alkoholentzugssyndrom (PHENOMANAL)

In einer Einzelzentrums-Pilotstudie mit 39 Patienten zu Phenobarbital als Zusatzbehandlung für schweres akutes Alkoholentzugssyndrom (AAWS) wird die PHENOMANAL-Studie die Fähigkeit zeigen, Teilnehmer zu rekrutieren, zuzustimmen und zu randomisieren und das zugewiesene Behandlungsprotokoll mit minimalem Aufwand einzuhalten Nachsorgeverlust und seltene unerwünschte Ereignisse. Diese Pilotstudie wird Daten und Machbarkeitsnachweise zur Vorbereitung einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie mit Phenobarbital als Zusatzbehandlung bei schwerem AAWS liefern. Die Patienten werden aus der Notaufnahme, der Intensivstation, der medizinischen Intensivstation und den Stationen des Unity Health Toronto - St. Michael's Hospital, einem quartären Pflegezentrum in der Innenstadt von Toronto, Kanada, rekrutiert.

Rekrutierung Patienten werden von Forschungspersonal tagsüber von Montag bis Freitag unter Verwendung eines multimodalen Ansatzes identifiziert. Mit Unterstützung der Informatikabteilung des Krankenhauses wird das Personal eine tägliche Zählung der Patienten durchführen, die mit einer symptomausgelösten Benzodiazepin-Therapie begonnen haben, unter Verwendung des Clinical Institute Withdrawal Assessment (revised) (CIWA-Ar) Protocol.

Einwilligung Die Ermittler verwenden ein hybrides Einwilligungsmodell. Wann immer möglich, wird zum Zeitpunkt der Rekrutierung die Zustimmung des Patienten oder seines Stellvertreters (SDM) eingeholt. In diesem Fall bitten die Forschungskoordinatoren eines der Mitglieder innerhalb des „Pflegekreises“ (z. B. Arzt, Krankenschwester, Beatmungstechniker, Sozialarbeiter usw.), den Patienten oder seinen SDM um Erlaubnis zu bitten, dass ein Forschungskoordinator ihn kontaktieren darf /ihr über die Teilnahme an der Forschung.

Randomisierung Um die Zuordnung zu verschleiern, wird eine zentrale Randomisierung von der Apothekenabteilung des St. Michael's Hospital anhand einer auf www.randomize.net erstellten Liste zufälliger Behandlungszuweisungen durchgeführt.

Intervention So bald wie möglich nach der Randomisierung erhalten die Patienten entweder eine intravenöse (i.v.) Einzeldosis Phenobarbital (7,5 mg pro kg idealem Körpergewicht, zubereitet in 250 ml D5W; n=26) oder Placebo (250 ml D5W; n= 13).

Sicherheit Während der Infusion werden die Patienten mit kontinuierlicher Oximetrie, nicht-invasiver Blutdruckmessung alle 30 Minuten (+/-) und kontinuierlicher Herzüberwachung auf einer Intensivstation (z. B. Intensivstation, kardiale Intensivstation, Notfall, Step-Up) überwacht ). Phenobarbital erreicht die höchste Serumkonzentration innerhalb einer Stunde nach der Verabreichung; Die Studienteilnehmer werden jedoch mit kontinuierlicher Pulsoximetrie und nicht-invasiver Blutdruckmessung alle 30 Minuten für mindestens 3 Stunden nach der Verabreichung überwacht. Jeder Patient erhält somit insgesamt vier Stunden intensive Überwachung (d. h. eine einstündige Überwachung während der Verabreichung des Studienmedikaments und eine dreistündige Überwachung im Anschluss daran, um die klinische Stabilität sicherzustellen). Bei geeigneten weiblichen Studienteilnehmerinnen < 55 Jahren wird vor der Verabreichung der Behandlung ein Urin- oder Blut-ßhCG-Test durchgeführt.

Datenerfassung Das Forschungspersonal erfasst Daten zu (i) demografischen Daten des Patienten, einschließlich des Alters; Sex; Gehäuse; relevante Komorbiditäten; Zeit seit letztem Alkoholkonsum; grundlegende Laboruntersuchungen; und grundlegende CIWA-Ar-Scores. (ii) Behandlung einschließlich maximaler CIWA-Ar-Score; Anzahl, Dosis und Art der verabreichten Benzodiazepine oder alternativen Behandlungen (z. B. Benzodiazepine, Propofol, Clonidin, Dexmedetomidin, Haloperidol); Vitalfunktionen; Notwendigkeit der Aufnahme in eine überwachte Umgebung (z. B. Vitalwerte werden öfter als alle 4 Stunden aufgezeichnet oder Notwendigkeit einer kontinuierlichen Oximetrie); Verwendung von nicht-invasiver oder invasiver Beatmung; und die Anwesenheit eines Nachtsitters. Diese Daten werden für einen Zeitraum von 7 Tagen oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus (je nachdem, was zuerst eintritt) aufgezeichnet. (iii) Klinische Ergebnisse einschließlich unerwünschter Ereignisse (Aspiration, Intubation, Krampfanfälle); überwachte Pflege und Krankenhausaufenthaltsdauer; Zeit bis zur Beurteilung der Suchtmedizin; und Vitalzustand bei Krankenhausentlassung.

Statistische Aussagekraft Fünfzig Patienten werden für die PHENOMANAL-Pilotstudie rekrutiert. Diese Stichprobengröße stellt sicher, dass Kliniker Erfahrungen mit dem Behandlungsprotokoll sammeln, eine Bewertung der Rekrutierungs- und Einwilligungspraktiken ermöglichen und vorläufige Schätzungen des Behandlungseffekts (Sicherheit und Wirksamkeit) liefern, um das Design einer größeren Studie zu unterstützen.

Statistische Analyse In der primären Analyse wird die Rekrutierung als machbar angesehen, wenn die Prüfärzte über den 24-monatigen Studienzeitraum durchschnittlich 2 oder mehr Patienten pro Monat rekrutieren können. In Sekundäranalysen gelten Compliance-Raten von mehr als 80 % in beiden Studienarmen als akzeptabel. Ebenso wird eine Übergangsrate von < 10 % vom Kontrollarm zum Phenobarbital-Arm als akzeptabel angesehen. Vorläufige Schätzungen des Behandlungseffekts werden zwischen den alternativen Behandlungsstrategien unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests (alternativ Fisher-Exakt-Test) und des Student-T-Tests (alternativ Wilcoxon-Rank-Sum-Test) für binäre bzw. kontinuierliche Daten verglichen.

Diskussion Diese randomisierte kontrollierte Pilotstudie wird die Machbarkeit einer multizentrischen Studie zur Untersuchung von intravenösem Phenobarbital als Zusatzbehandlung bei schwerem AAWS prüfen. Die Randomisierung von 39 Patienten wird es uns ermöglichen, Machbarkeitsmetriken zu bewerten, einschließlich der Fähigkeit der Ärzte, das Protokoll und die Cross-Over-Raten einzuhalten, und vorläufige Schätzungen der Sicherheit und des Behandlungseffekts zu erstellen.

Dieses Studienprotokoll wurde angesichts der einzigartigen Herausforderungen bei der Untersuchung von Patienten mit schwerem AAWS entwickelt. Es ist wichtig, die interessierende Population klar zu definieren. Patienten mit leichtem Alkoholentzug profitieren möglicherweise nicht von einer intravenösen Zusatzbehandlung mit Phenobarbital und können zu Übersedierung, Komplikationen (z. B. Intubation, Aspiration) und/oder verlängertem Krankenhausaufenthalt führen. Die orale Verabreichung von Phenobarbital kann weitere Untersuchungen bei dieser Patientengruppe rechtfertigen. Im Gegensatz dazu zeigen sehr unruhige Patienten, die an AAWS leiden, möglicherweise keine klinisch relevante Reaktion auf die Phenobarbital-Dosis, die von den Prüfärzten untersucht wird. Die Entscheidung der Prüfärzte, die Aufnahme auf Patienten mit einem stark erhöhten CIWA-Score (>16) zu beschränken, nachdem sie mindestens 60 mg Diazepam oder ein Äquivalent erhalten hatten, stellt einen Versuch dar, die Patientenpopulation zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten von einer Behandlung mit adjunktivem IV-Phenobarbital profitiert. Basierend auf der Pharmakokinetik ist Phenobarbital höchstwahrscheinlich nützlich, wenn es früh im Behandlungsverlauf verabreicht wird, und daher wird die Aufnahme entsprechend auf die ersten 16 Stunden nach der Identifizierung der Patienten beschränkt.