Фенобарбитал при тяжелом остром алкогольном абстинентном синдроме (PHENOMANAL)

В одноцентровом пилотном исследовании 39 пациентов с фенобарбиталом в качестве дополнительного лечения тяжелого острого алкогольного абстинентного синдрома (AAWS) исследование PHENOMANAL продемонстрирует возможность набора, согласия и рандомизации участников и соблюдения назначенного протокола лечения с минимальными затратами. потеря наблюдения и нечастые нежелательные явления. Это пилотное исследование предоставит данные и доказательства возможности подготовки к проведению многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фенобарбитала в качестве дополнительного лечения тяжелой формы AAWS. Пациенты будут набраны из отделения неотложной помощи, отделения интенсивной терапии, отделения медицинской помощи и отделений больницы Unity Health Toronto — St. Michael's Hospital, центра четвертичного ухода, расположенного в центре Торонто, Канада.

Набор пациентов Исследовательский персонал будет идентифицировать пациентов в дневное время с понедельника по пятницу с использованием мультимодального подхода. При содействии отдела информатики больницы персонал будет проводить ежедневную перепись пациентов, которые начали лечение бензодиазепинами, вызванными симптомами, с использованием протокола оценки синдрома отмены (пересмотренного) Клинического института (CIWA-Ar).

Согласие Исследователи будут использовать гибридную модель согласия. Когда это возможно, во время приема на работу будет получено согласие пациента или его/ее замещающего лица, принимающего решения (SDM). В этом случае координаторы исследований попросят одного из членов «круга заботы» (например, врача, медсестру, респираторного технолога, социального работника и т. д.) попросить разрешения у пациента или его SDM, чтобы координатор исследования связался с ним. /ее об участии в исследовании.

Рандомизация Чтобы скрыть распределение, фармацевтический отдел больницы Св. Михаила будет проводить центральную рандомизацию с использованием списка случайных назначений лечения, созданного на сайте www.randomize.net.

Вмешательство Как можно скорее после рандомизации пациенты будут получать либо однократную внутривенную (в/в) дозу фенобарбитала (7,5 мг на кг идеальной массы тела, приготовленную в 250 мл D5W; n=26), либо плацебо (250 мл D5W; n= 13).

Безопасность Во время инфузии пациенты будут контролироваться с помощью непрерывной оксиметрии, неинвазивного измерения артериального давления каждые 30 минут (+/-) и непрерывного кардиомониторинга в отделении интенсивной терапии (например, интенсивной терапии, интенсивной терапии сердца, неотложной помощи, ). Фенобарбитал достигает максимальной концентрации в сыворотке в течение одного часа после введения; тем не менее, участников исследования будут контролировать с помощью непрерывной пульсоксиметрии и каждые 30 минут неинвазивного измерения артериального давления в течение как минимум 3 часов после введения. Таким образом, каждый пациент получит в общей сложности четыре часа интенсивного наблюдения (т. е. один час наблюдения во время введения исследуемого препарата и три часа наблюдения впоследствии для обеспечения клинической стабильности). Подходящие участники исследования женского пола в возрасте < 55 лет должны пройти анализ мочи или крови на уровень ßhCG перед назначением лечения.

Сбор данных Исследовательский персонал будет собирать данные о (i) демографических данных пациентов, включая возраст; секс; Корпус; соответствующие сопутствующие заболевания; время с момента последнего употребления алкоголя; базовые лабораторные исследования; и исходные баллы CIWA-Ar. (ii) Лечение, включая максимальный балл CIWA-Ar; количество, доза и тип применяемых бензодиазепинов или альтернативных методов лечения (например, бензодиазепины, пропофол, клонидин, дексмедетомидин, галоперидол); жизненно важные признаки; необходимость госпитализации в контролируемую среду (т. жизненные показатели регистрируются чаще, чем каждые 4 часа, или требуется непрерывная оксиметрия); использование неинвазивной или инвазивной вентиляции; и наличие няни. Эти данные будут записываться в течение 7 дней или до выписки из больницы (в зависимости от того, что наступит раньше). (iii) Клинические исходы, включая нежелательные явления (аспирация, интубация, судороги); контролируемый уход и продолжительность пребывания в больнице; время до оценки медицины зависимости; и жизненный статус при выписке из стационара.

Статистическая мощность Пятьдесят пациентов будут участвовать в пилотном исследовании PHENOMANAL. Такой размер выборки гарантирует, что клиницисты приобретут опыт работы с протоколом лечения, позволят оценить методы набора и получения согласия, а также предоставят предварительные оценки эффекта лечения (безопасность и эффективность) для информирования о дизайне более крупного исследования.

Статистический анализ При первичном анализе набор будет считаться возможным, если исследователи смогут набирать в среднем 2 или более пациентов в месяц в течение 24-месячного периода исследования. При вторичном анализе показатели соблюдения более 80% будут считаться приемлемыми в обеих группах исследования. Аналогичным образом, частота перехода <10% из контрольной группы в группу фенобарбитала будет считаться приемлемой. Предварительные оценки эффекта лечения будут сравниваться между альтернативными стратегиями лечения с использованием критерия хи-квадрат (альтернативно, точный критерий Фишера) и Т-критерия Стьюдента (альтернативно, критерий суммы рангов Уилкоксона) для бинарных и непрерывных данных соответственно.

Обсуждение В этом пилотном рандомизированном контролируемом исследовании будет оцениваться возможность многоцентрового исследования внутривенного введения фенобарбитала в качестве дополнительного лечения тяжелой формы AAWS. Рандомизация 39 пациентов позволит нам оценить показатели осуществимости, включая способность клиницистов соблюдать протокол и перекрестные показатели, а также произвести предварительные оценки безопасности и эффекта лечения.

Этот протокол исследования был разработан с учетом уникальных проблем изучения пациентов с тяжелым AAWS. Важно четко определить интересующую нас совокупность. Пациентам с легкой алкогольной абстиненцией дополнительное внутривенное лечение фенобарбиталом может не принести пользы, что может привести к чрезмерной седации, осложнениям (например, интубации, аспирации) и/или длительной госпитализации. Пероральное введение фенобарбитала может потребовать дальнейшего изучения этой популяции пациентов. Напротив, сильно возбужденные пациенты, страдающие AAWS, могут не демонстрировать клинически значимого ответа на дозу фенобарбитала внутривенно, которую оценивают исследователи. Решение исследователей ограничить регистрацию пациентами с сильно повышенным баллом CIWA (>16) после получения не менее 60 мг диазепама или эквивалента представляет собой попытку определить популяцию пациентов, которая, скорее всего, получит пользу от лечения дополнительным внутривенным введением фенобарбитала. Основываясь на фармакокинетике, фенобарбитал, скорее всего, будет полезен, если его назначать в начале курса лечения, и, таким образом, регистрация будет ограничена первыми 16 часами после выявления пациентов.