Fenobarbital na ciężki ostry zespół odstawienia alkoholu (PHENOMANAL)

W jednoośrodkowym badaniu pilotażowym obejmującym 39 pacjentów, dotyczącym fenobarbitalu jako leczenia wspomagającego ciężkiego ostrego zespołu odstawienia alkoholu (AAWS), badanie PHENOMANAL wykaże zdolność do rekrutacji, wyrażenia zgody i randomizacji uczestników oraz przestrzegania przydzielonego protokołu leczenia przy minimalnym utrata obserwacji i rzadkie zdarzenia niepożądane. To badanie pilotażowe dostarczy danych i dowodów na wykonalność przygotowania do przeprowadzenia wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania fenobarbitalu jako leczenia wspomagającego ciężkiego AAWS. Pacjenci będą rekrutowani z Oddziału Ratunkowego, Oddziału Intensywnej Opieki Medycznej, Oddziału Medycznego oraz oddziałów Unity Health Toronto – St. Michael's Hospital, centrum opieki czwartorzędowej zlokalizowanego w centrum Toronto w Kanadzie.

Rekrutacja Pacjenci będą identyfikowani przez personel badawczy w godzinach dziennych od poniedziałku do piątku przy zastosowaniu podejścia multimodalnego. Z pomocą działu informatyki szpitala, personel będzie zbierał codzienny spis pacjentów, u których rozpoczęto terapię benzodiazepinami wywołaną objawami, zgodnie z protokołem Clinical Institute Withdrawal Assessment (poprawione) (CIWA-Ar).

Zgoda Badacze zastosują hybrydowy model zgody. O ile to możliwe, w momencie rekrutacji uzyskana zostanie zgoda pacjenta lub jego/jej zastępcy decydenta (SDM). W takim przypadku Koordynatorzy Badań poproszą jednego z członków „kręgu opieki” (np. lekarza, pielęgniarkę, technika oddechowego, pracownika socjalnego itp.), aby poprosił pacjenta lub jego SDM o pozwolenie na skontaktowanie się z nim przez koordynatora badań /jej o udziale w badaniach.

Randomizacja Aby ukryć przydział, centralna randomizacja zostanie przeprowadzona przez Wydział Farmaceutyczny Szpitala św. Michała z wykorzystaniem listy losowych przydziałów leczenia utworzonej na stronie www.randomize.net.

Interwencja Tak szybko, jak to możliwe po randomizacji, pacjenci otrzymają albo pojedynczą dożylną (IV) dawkę fenobarbitalu (7,5 mg na kg idealnej masy ciała, przygotowanej w 250 ml D5W; n=26) albo placebo (250 ml D5W; n= 13).

Bezpieczeństwo Podczas infuzji pacjenci będą monitorowani za pomocą ciągłego pulsoksymetrii, nieinwazyjnego pomiaru ciśnienia krwi q 30 minut (+/- oraz ciągłego monitorowania pracy serca na oddziale intensywnej terapii (np. ). Fenobarbital osiąga maksymalne stężenie w surowicy w ciągu jednej godziny od podania; jednakże uczestnicy badania będą monitorowani za pomocą ciągłego pulsoksymetrii i q 30-minutowego nieinwazyjnego pomiaru ciśnienia krwi przez co najmniej 3 godziny po podaniu. W ten sposób każdy pacjent otrzyma łącznie cztery godziny intensywnego monitorowania (tj. jedną godzinę monitorowania podczas podawania badanego leku i trzy godziny monitorowania w celu zapewnienia stabilności klinicznej). Kwalifikujące się uczestniczki badania płci żeńskiej w wieku < 55 lat zostaną poddane badaniu ßhCG w moczu lub krwi przed podaniem leczenia.

Gromadzenie danych Personel badawczy będzie zbierał dane dotyczące (i) danych demograficznych pacjentów, w tym wieku; seks; mieszkania; odpowiednie choroby współistniejące; czas od ostatniego spożycia alkoholu; podstawowe badania laboratoryjne; i wyjściowe wyniki CIWA-Ar. (ii) Leczenie, w tym maksymalny wynik CIWA-Ar; liczba, dawka i rodzaj zastosowanych benzodiazepin lub alternatywnych metod leczenia (np. benzodiazepiny, propofol, klonidyna, deksmedetomidyna, haloperidol); oznaki życia; konieczność przyjęcia do placówki monitorowanej (tj. parametry życiowe rejestrowane częściej niż co 4 godziny lub potrzeba ciągłego pulsoksymetrii); stosowanie wentylacji nieinwazyjnej lub inwazyjnej; i obecność opiekunki do łóżka. Dane te będą rejestrowane przez okres 7 dni lub do wypisu ze szpitala (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej). (iii) Wyniki kliniczne, w tym zdarzenia niepożądane (aspiracja, intubacja, drgawki); monitorowana opieka i długość pobytu w szpitalu; czas na ocenę Medycyny Uzależnień; i stan życiowy przy wypisie ze szpitala.

Do badania pilotażowego PHENOMANAL zostanie zwerbowanych pięćdziesięciu pacjentów o mocy statystycznej. Taka wielkość próby zapewni klinicystom zdobycie doświadczenia z protokołem leczenia, umożliwi ocenę praktyk rekrutacji i wyrażania zgody oraz zapewni wstępne oszacowanie efektu leczenia (bezpieczeństwo i skuteczność) w celu poinformowania o projekcie większej próby.

Analiza statystyczna W pierwotnej analizie rekrutacja zostanie uznana za wykonalną, jeśli badacze będą w stanie rekrutować średnio 2 lub więcej pacjentów miesięcznie w ciągu 24-miesięcznego okresu badania. W analizach wtórnych wskaźniki zgodności większe niż 80% zostaną uznane za akceptowalne w obu ramionach badania. Podobnie, wskaźnik przejścia < 10% z ramienia kontrolnego do ramienia fenobarbitalowego zostanie uznany za akceptowalny. Wstępne szacunki efektu leczenia zostaną porównane między alternatywnymi strategiami leczenia przy użyciu testu chi-kwadrat (alternatywnie dokładnego testu Fishera) i testu t-Studenta (alternatywnie testu sumy rang Wilcoxona) odpowiednio dla danych binarnych i ciągłych.

Dyskusja To pilotażowe, randomizowane, kontrolowane badanie oceni wykonalność wieloośrodkowego badania oceniającego dożylny fenobarbital jako leczenie wspomagające ciężkiego AAWS. Randomizacja 39 pacjentów pozwoli nam ocenić wskaźniki wykonalności, w tym zdolność klinicystów do przestrzegania protokołu i współczynników krzyżowania, oraz wygenerować wstępne szacunki bezpieczeństwa i efektu leczenia.

Ten protokół próbny został opracowany w świetle wyjątkowych wyzwań związanych z badaniem pacjentów z ciężkim AAWS. Ważne jest, aby jasno zdefiniować populację będącą przedmiotem zainteresowania. Pacjenci z łagodnym odstawieniem alkoholu mogą nie odnosić korzyści z dożylnego leczenia wspomagającego fenobarbitalem i mogą prowadzić do nadmiernej sedacji, powikłań (np. intubacji, aspiracji) i/lub przedłużonej hospitalizacji. Doustne podawanie fenobarbitalu może wymagać dalszych badań w tej populacji pacjentów. W przeciwieństwie do tego, wysoce pobudzeni pacjenci cierpiący na AAWS mogą nie wykazywać klinicznie istotnej odpowiedzi na dawkę fenobarbitalu dożylnego, którą oceniają badacze. Decyzja badaczy o ograniczeniu rekrutacji do pacjentów z poważnie podwyższonym wynikiem CIWA (>16) po otrzymaniu co najmniej 60 mg diazepamu lub jego odpowiednika stanowi próbę zidentyfikowania populacji pacjentów, która najprawdopodobniej odniesie korzyść z leczenia uzupełniającego fenobarbitalem dożylnym. Opierając się na farmakokinetyce, fenobarbital najprawdopodobniej będzie użyteczny, jeśli zostanie podany na wczesnym etapie leczenia, a zatem rejestracja będzie odpowiednio ograniczona do pierwszych 16 godzin po zidentyfikowaniu pacjentów.