Fenobarbital för allvarligt akut alkoholabstinenssyndrom (PHENOMANAL)

I en 39-patienter, encenterpilotstudie av fenobarbital som en tilläggsbehandling för allvarligt akut alkoholabstinenssyndrom (AAWS), kommer PHENOMANAL-studien att visa förmågan att rekrytera, samtycka och randomisera deltagare och följa det tilldelade behandlingsprotokollet med minimal förlust att följa upp och sällsynta biverkningar. Denna pilotstudie kommer att tillhandahålla data och bevis på genomförbarhet som förberedelse för att genomföra en multicenter randomiserad kontrollerad studie av fenobarbital som en tilläggsbehandling för svår AAWS. Patienter kommer att rekryteras från akutavdelningen, intensivvårdsavdelningen, Medical Step-Up-enheten och avdelningarna på Unity Health Toronto - St. Michael's Hospital, ett kvartärvårdscenter i centrala Toronto, Kanada.

Rekrytering Patienter kommer att identifieras av forskarpersonal under dagtid från måndag till fredag ​​med hjälp av en multimodal metod. Med hjälp av sjukhusets informatikavdelning kommer personalen att samla in en daglig inventering av patienter som har påbörjats på symtomutlöst bensodiazepinbehandling med hjälp av protokollet Clinical Institute Withdrawal Assessment (reviderad) (CIWA-Ar).

Samtycke Utredarna kommer att använda en hybrid samtyckesmodell. När det är möjligt kommer samtycke att inhämtas från patienten eller hans/hennes ersättare-beslutsfattare (SDM) vid tidpunkten för rekryteringen. I det här fallet kommer forskningssamordnare att be en av medlemmarna inom "vårdkretsen" (t.ex. läkare, sjuksköterska, andningstekniker, socialarbetare, etc) att be om tillstånd från patienten eller deras SDM för att en forskningssamordnare ska kontakta honom /henne om deltagande i forskning.

Randomisering För att dölja allokering kommer central randomisering att utföras av Apoteksavdelningen på St. Michael's Hospital med hjälp av en lista över slumpmässiga behandlingsuppdrag skapad på www.randomize.net.

Intervention Så snart som möjligt efter randomisering kommer patienterna att få antingen en intravenös (IV) engångsdos av fenobarbital (7,5 mg per kg ideal kroppsvikt, beredd i 250 ml D5W; n=26) eller placebo (250 ml D5W; n= 13).

Säkerhet Under infusionen kommer patienter att övervakas med kontinuerlig oximetri, icke-invasiv blodtrycksmätning q 30 minuter (+/-, och kontinuerlig hjärtövervakning i en högskärpa enhet (t.ex. Intensivvård, Cardiac Intensive Care, Emergency, Step-Up) ). Fenobarbital uppnår maximal serumkoncentration inom en timme efter administrering; dock kommer studiedeltagarna att övervakas med kontinuerlig pulsoximetri och q 30 minuters icke-invasiv blodtrycksmätning under minst 3 timmar efter administrering. Varje patient kommer således att få totalt fyra timmars intensiv övervakning (dvs en timmes övervakning under studieläkemedlets administrering och tre timmars övervakning därefter för att säkerställa klinisk stabilitet). Kvalificerade kvinnliga försöksdeltagare < 55 år kommer att få en urin- eller blod-ßhCG kontrollerad innan behandlingen administreras.

Datainsamling Forskningspersonal kommer att samla in data om (i) Patientdemografi inklusive ålder; sex; hus; relevanta komorbiditeter; tid sedan senaste alkoholkonsumtion; baslinjelaboratorieundersökningar; och baslinje CIWA-Ar poäng. (ii) Behandling inklusive maximal CIWA-Ar-poäng; antal, dos och typ av administrerade bensodiazepiner eller alternativa behandlingar (t.ex. bensodiazepiner, propofol, klonidin, dexmedetomidin, haloperidol); vitala tecken; behov av tillträde till en övervakad miljö (dvs. vitals registrerade oftare än var fjärde timme, eller behov av kontinuerlig oximetri); användning av icke-invasiv eller invasiv ventilation; och närvaron av en nattvakt. Dessa data kommer att registreras under en period av 7 dagar eller fram till sjukhusutskrivning (beroende på vilket som inträffar först). (iii) Kliniska resultat inklusive biverkningar (aspiration, intubation, anfall); övervakad vård och sjukhusvistelse; tid till Beroendemedicinsk bedömning; och vitalstatus vid sjukhusutskrivning.

Statistical Power Femtio patienter kommer att rekryteras i den FENOMANALA pilotstudien. Denna urvalsstorlek kommer att säkerställa att kliniker får erfarenhet av behandlingsprotokollet, möjliggör utvärdering av rekrytering och samtycke, och ger preliminära uppskattningar av behandlingseffekt (säkerhet och effekt) för att informera utformningen av en större studie.

Statistisk analys I den primära analysen kommer rekrytering att anses möjlig om utredarna kan rekrytera 2 eller fler patienter per månad, i genomsnitt, under den 24-månaders studieperioden. I sekundära analyser kommer efterlevnadsgrad över 80 % att anses vara acceptabel i båda studiearmarna. På liknande sätt kommer en övergångshastighet på < 10 % från kontrollarmen till fenobarbitalarmen att anses vara acceptabel. Preliminära uppskattningar av behandlingseffekt kommer att jämföras mellan de alternativa behandlingsstrategierna med användning av Chi-Squared-testet (alternativt Fishers Exact-test) och Students T-test (Alternativt Wilcoxon Rank-Sum-test) för binära respektive kontinuerliga data.

Diskussion Denna randomiserade kontrollerade pilotstudie kommer att utvärdera genomförbarheten av en multicenterstudie för att undersöka intravenös fenobarbital som en tilläggsbehandling för svår AAWS. Randomisering av 39 patienter kommer att tillåta oss att bedöma genomförbarhetsmått, inklusive klinikers förmåga att följa protokollet och korsningsfrekvenser, och generera preliminära uppskattningar av säkerhet och behandlingseffekt.

Detta försöksprotokoll har utformats i ljuset av de unika utmaningarna med att studera patienter med svår AAWS. Det är viktigt att tydligt definiera populationen av intresse. Patienter med mild alkoholabstinens kanske inte har nytta av IV-tilläggsbehandling med fenobarbital och kan leda till översedering, komplikationer (t.ex. intubation, aspiration) och/eller långvarig sjukhusvistelse. Oral administrering av fenobarbital kan motivera ytterligare utredning hos denna patientpopulation. Däremot kanske mycket upprörda patienter som lider av AAWS inte visar ett kliniskt viktigt svar på dosen av IV fenobarbital som utredarna utvärderar. Utredarnas beslut att begränsa inskrivningen till patienter med en kraftigt förhöjd CIWA-poäng (>16) efter att ha fått minst 60 mg diazepam eller motsvarande representerar ett försök att identifiera den patientpopulation som mest sannolikt kommer att dra nytta av behandling med tilläggs IV fenobarbital. Baserat på farmakokinetiken är fenobarbital mest sannolikt användbar om det administreras tidigt i behandlingsförloppet och därför kommer inskrivningen att följaktligen begränsas till de första 16 timmarna efter att patienter har identifierats.