Fenobarbital para síndrome de abstinência alcoólica aguda grave (PHENOMANAL)

Em um estudo piloto de centro único com 39 pacientes com fenobarbital como tratamento adjuvante para a síndrome de abstinência alcoólica aguda grave (AAWS), o estudo PHENOMANAL demonstrará a capacidade de recrutar, consentir e randomizar os participantes e aderir ao protocolo de tratamento atribuído com o mínimo de perda de seguimento e eventos adversos pouco frequentes. Este estudo piloto fornecerá dados e prova de viabilidade em preparação para conduzir um estudo controlado randomizado multicêntrico de fenobarbital como tratamento adjuvante para AAWS grave. Os pacientes serão recrutados no Departamento de Emergência, Unidade de Terapia Intensiva, unidade de Step-Up Médico e enfermarias do Unity Health Toronto - St. Michael's Hospital, um centro de atendimento quaternário localizado no centro de Toronto, Canadá.

Recrutamento Os pacientes serão identificados pelo pessoal da pesquisa durante o dia, de segunda a sexta-feira, usando uma abordagem multimodal. Com a ajuda do departamento de informática do hospital, o pessoal coletará um censo diário de pacientes que iniciaram terapia com benzodiazepínicos desencadeada por sintomas usando o protocolo de Avaliação de Retirada do Instituto Clínico (revisado) (CIWA-Ar).

Consentimento Os investigadores usarão um modelo de consentimento híbrido. Sempre que possível, o consentimento será obtido do paciente ou de seu substituto (SDM) no momento do recrutamento. Neste caso, os Coordenadores de Pesquisa pedirão a um dos membros dentro do 'círculo de cuidado' (por exemplo, médico, enfermeiro, tecnólogo respiratório, assistente social, etc.) /ela sobre a participação na pesquisa.

Randomização Para ocultar a alocação, a randomização central será realizada pelo Departamento de Farmácia do St. Michael's Hospital usando uma lista de atribuições de tratamento aleatório criadas em www.randomize.net.

Intervenção Assim que possível após a randomização, os pacientes receberão uma única dose intravenosa (IV) de fenobarbital (7,5 mg por kg de peso corporal ideal, preparado em 250 ml D5W; n=26) ou placebo (250 ml D5W; n= 13).

Segurança Durante a infusão, os pacientes serão monitorados com oximetria contínua, medição não invasiva da pressão arterial a cada 30 minutos (+/- e monitoramento cardíaco contínuo em uma unidade de alta acuidade (por exemplo, Terapia Intensiva, Terapia Intensiva Cardíaca, Emergência, Step-Up ). O fenobarbital atinge o pico de concentração sérica dentro de uma hora após a administração; no entanto, os participantes do estudo serão monitorados com oximetria de pulso contínua e q 30 minutos de medição não invasiva da pressão arterial por no mínimo 3 horas após a administração. Cada paciente receberá, portanto, um total de quatro horas de monitoramento intensivo (ou seja, uma hora de monitoramento durante a administração do medicamento do estudo e três horas de monitoramento posteriormente para garantir a estabilidade clínica). As participantes do estudo elegíveis do sexo feminino com < 55 anos de idade farão uma verificação de ßhCG na urina ou no sangue antes da administração do tratamento.

Coleta de dados A equipe de pesquisa coletará dados sobre (i) dados demográficos do paciente, incluindo idade; sexo; habitação; comorbidades relevantes; tempo desde o último consumo de álcool; investigações laboratoriais de linha de base; e pontuações iniciais do CIWA-Ar. (ii) Tratamento incluindo pontuação CIWA-Ar máxima; número, dose e tipo de benzodiazepínico ou tratamentos alternativos administrados (por exemplo, benzodiazepínicos, propofol, clonidina, dexmedetomidina, haloperidol); sinais vitais; necessidade de admissão em um ambiente monitorado (i.e. sinais vitais registrados com mais frequência do que a cada 4 horas ou necessidade de oximetria contínua); uso de ventilação não invasiva ou invasiva; e a presença de uma babá de cabeceira. Esses dados serão registrados por um período de 7 dias ou até a alta hospitalar (o que ocorrer primeiro). (iii) Desfechos Clínicos incluindo eventos adversos (aspiração, intubação, convulsões); assistência monitorada e tempo de internação; tempo para avaliação da Medicina das Vícios; e estado vital na alta hospitalar.

Poder estatístico Cinquenta pacientes serão recrutados no estudo piloto PHENOMANAL. Esse tamanho de amostra garantirá que os médicos ganhem experiência com o protocolo de tratamento, permita a avaliação das práticas de recrutamento e consentimento e forneça estimativas preliminares do efeito do tratamento (segurança e eficácia) para informar o projeto de um estudo maior.

Análise estatística Na análise primária, o recrutamento será considerado viável se os investigadores puderem recrutar 2 ou mais pacientes por mês, em média, durante o período de estudo de 24 meses. Nas análises secundárias, as taxas de conformidade superiores a 80% serão consideradas aceitáveis ​​em ambos os braços do estudo. Da mesma forma, uma taxa de cruzamento de < 10% do braço de controle para o braço de fenobarbital será considerada aceitável. Estimativas preliminares do efeito do tratamento serão comparadas entre as estratégias alternativas de tratamento usando o teste Qui-quadrado (alternativamente, teste Exato de Fisher) e teste T de Student (alternativamente, teste Wilcoxon Rank-Sum) para dados binários e contínuos, respectivamente.

Discussão Este estudo piloto randomizado controlado avaliará a viabilidade de um estudo multicêntrico para investigar o fenobarbital intravenoso como tratamento adjuvante para AAWS grave. A randomização de 39 pacientes nos permitirá avaliar as métricas de viabilidade, incluindo a capacidade dos médicos de cumprir o protocolo e as taxas de cruzamento, e gerar estimativas preliminares de segurança e efeito do tratamento.

Este protocolo de ensaio foi concebido à luz dos desafios únicos de estudar pacientes com AAWS grave. É importante definir claramente a população de interesse. Pacientes com abstinência leve de álcool podem não se beneficiar do tratamento adjuvante IV com fenobarbital e podem levar a sedação excessiva, complicações (por exemplo, intubação, aspiração) e/ou hospitalização prolongada. A administração oral de fenobarbital pode justificar uma investigação mais aprofundada nesta população de pacientes. Em contraste, pacientes altamente agitados que sofrem de AAWS podem não apresentar uma resposta clinicamente importante à dose de fenobarbital IV que os investigadores estão avaliando. A decisão dos investigadores de limitar a inscrição a pacientes com pontuação CIWA gravemente elevada (>16) após receber pelo menos 60 mg de diazepam ou equivalente representa uma tentativa de identificar a população de pacientes com maior probabilidade de se beneficiar do tratamento com fenobarbital IV adjuvante. Com base na farmacocinética, é mais provável que o fenobarbital seja útil se administrado no início do tratamento e, portanto, o recrutamento será limitado às primeiras 16 horas após a identificação dos pacientes.