Fenobarbital pro těžký akutní abstinenční syndrom (PHENOMANAL)

U 39 pacientů, jednocentrové pilotní studie fenobarbitalu jako doplňkové léčby těžkého akutního abstinenčního syndromu (AAWS), studie PHENOMANAL prokáže schopnost získat, souhlasit a randomizovat účastníky a dodržovat stanovený léčebný protokol s minimální ztráta sledování a málo časté nežádoucí příhody. Tato pilotní studie poskytne data a důkaz o proveditelnosti v rámci přípravy na provedení multicentrické randomizované kontrolované studie fenobarbitalu jako doplňkové léčby těžké AAWS. Pacienti se budou rekrutovat z oddělení urgentního příjmu, jednotky intenzivní péče, jednotky Medical Step-Up a oddělení Unity Health Toronto - St. Michael's Hospital, centra kvartérní péče v centru Toronta v Kanadě.

Nábor Pacienti budou identifikováni výzkumným personálem během denních hodin od pondělí do pátku pomocí multimodálního přístupu. Za asistence oddělení nemocniční informatiky bude personál shromažďovat denní soupis pacientů, u kterých byla zahájena léčba benzodiazepiny spouštěná symptomy pomocí protokolu Clinical Institute Abdrawal Assessment (revidovaný) (CIWA-Ar).

Souhlas Vyšetřovatelé použijí hybridní model souhlasu. Kdykoli to bude možné, bude v době náboru získán souhlas od pacienta nebo jeho/jejího zástupce s rozhodovací pravomocí (SDM). V tomto případě koordinátoři výzkumu požádají jednoho ze členů v rámci „kruhu péče“ (např. lékaře, zdravotní sestru, respiračního technologa, sociálního pracovníka atd.), aby požádal o povolení od pacienta nebo jeho SDM, aby jej kontaktoval koordinátor výzkumu. o účasti ve výzkumu.

Randomizace Aby se skrylo přidělení, bude centrální randomizace provedena oddělením lékáren v Nemocnici sv. Michaela pomocí seznamu náhodných léčebných přidělení vytvořeného na www.randomize.net.

Intervence Co nejdříve po randomizaci dostanou pacienti buď jednu intravenózní (IV) dávku fenobarbitalu (7,5 mg na kg ideální tělesné hmotnosti, připravenou ve 250 ml D5W; n=26) nebo placebo (250 ml D5W; n= 13).

Bezpečnost Během infuze budou pacienti sledováni kontinuální oxymetrií, neinvazivním měřením krevního tlaku q 30 minut (+/- a kontinuálním monitorováním srdce na jednotce s vysokou ostrostí (např. ). Fenobarbital dosahuje maximální sérové ​​koncentrace během jedné hodiny po podání; účastníci studie však budou sledováni kontinuální pulzní oxymetrií a q 30minutovým neinvazivním měřením krevního tlaku po dobu minimálně 3 hodin po podání. Každý pacient tak dostane celkem čtyři hodiny intenzivního sledování (tj. jednu hodinu sledování během podávání studovaného léčiva a následně tři hodiny sledování pro zajištění klinické stability). Oprávněné účastnice studie ve věku < 55 let budou mít před zahájením léčby zkontrolovány ßhCG v moči nebo krvi.

Sběr dat Pracovníci výzkumu budou shromažďovat údaje o (i) demografických údajích pacientů včetně věku; sex; bydlení; relevantní komorbidity; čas od poslední konzumace alkoholu; základní laboratorní vyšetření; a základní skóre CIWA-Ar. (ii) Léčba zahrnující maximální skóre CIWA-Ar; počet, dávka a typ podávaných benzodiazepinů nebo alternativní léčby (např. benzodiazepiny, propofol, klonidin, dexmedetomidin, haloperidol); Známky života; potřeba vstupu do monitorovaného prostředí (tj. vitální údaje zaznamenávané častěji než každé 4 hodiny nebo potřeba kontinuální oxymetrie); použití neinvazivní nebo invazivní ventilace; a přítomnost hlídače u lůžka. Tyto údaje budou zaznamenávány po dobu 7 dnů nebo do propuštění z nemocnice (podle toho, co nastane dříve). (iii) Klinické výsledky včetně nežádoucích příhod (aspirace, intubace, křeče); monitorovaná péče a délka hospitalizace; čas na posouzení léku závislostí; a vitální stav při propuštění z nemocnice.

Statistical Power Padesát pacientů bude přijato do pilotní studie PHENOMANAL. Tato velikost vzorku zajistí, že kliničtí lékaři získají zkušenosti s léčebným protokolem, umožní posouzení postupů náboru a souhlasu a poskytne předběžné odhady účinku léčby (bezpečnost a účinnost), aby bylo možné informovat o návrhu větší studie.

Statistická analýza V primární analýze bude nábor považován za proveditelný, pokud zkoušející mohou získat 2 nebo více pacientů za měsíc v průměru během 24měsíčního období studie. V sekundárních analýzách bude míra shody vyšší než 80 % považována za přijatelnou v obou větvích studie. Podobně bude za přijatelnou považována míra zkřížení < 10 % z kontrolního ramene do fenobarbitalového ramene. Předběžné odhady léčebného efektu budou porovnány mezi alternativními léčebnými strategiemi pomocí chí-kvadrát testu (alternativně Fisherův exaktní test) a Studentova T-testu (případně Wilcoxon Rank-Sum test) pro binární a spojitá data, v tomto pořadí.

Diskuse Tato pilotní randomizovaná kontrolovaná studie posoudí proveditelnost multicentrické studie ke zkoumání intravenózního fenobarbitalu jako doplňkové léčby těžké AAWS. Randomizace 39 pacientů nám umožní posoudit metriky proveditelnosti, včetně schopnosti lékařů dodržovat protokol a míru křížení, a vytvořit předběžné odhady bezpečnosti a účinku léčby.

Tento zkušební protokol byl navržen ve světle jedinečných výzev při studiu pacientů s těžkou formou AAWS. Je důležité jasně definovat zájmovou populaci. Pacienti s mírným odnětím alkoholu nemusí mít prospěch z IV doplňkové léčby fenobarbitalem a mohou vést k nadměrné sedaci, komplikacím (např. intubace, aspiraci) a/nebo prodloužené hospitalizaci. Perorální podávání fenobarbitalu může vyžadovat další vyšetření u této populace pacientů. Naproti tomu vysoce rozrušení pacienti trpící AAWS nemusí vykazovat klinicky významnou odpověď na dávku IV fenobarbitalu, kterou vyšetřovatelé hodnotí. Rozhodnutí výzkumníků omezit zařazení na pacienty se závažně zvýšeným skóre CIWA (>16) po podání alespoň 60 mg diazepamu nebo ekvivalentu představuje pokus identifikovat populaci pacientů, u kterých je nejpravděpodobnější prospěch z léčby adjuvantní IV fenobarbitalem. Na základě farmakokinetiky je fenobarbital s největší pravděpodobností užitečný, pokud je podáván brzy v průběhu léčby, a proto bude zařazení omezeno na prvních 16 hodin po identifikaci pacientů.